Nicolaouova totální syntéza taxolu

Taxol vzniká tvorbou esterových vazeb z diolu 7.2. Tento diol se vytváří z karbonátu 6.3 adicí fenyllithia. Oxetanový kruh sloučeniny 6.3 byl získán S_N2 reakcí mesylátu odvozeného od acetalu 4.9. Kruh B se uzavřel McMurryovou reakcí dialdehydu 4.8, odvozeného od aldehydu 4.2 a hydrazonu 3.6 Shapirovou reakcí.

Retrosyntéza - obrázek 1

Na následujícím obrázku je znázorněno, že aldehyd i hydrazon použité v Shapirove reakci byly vytvořeny Dielsovými–Alderovými reakcemi.

!Retrosyntéza - obrázek 2

Syntéza kruhu C začíná Dielsovou-Alderovou reakcí dienu 1.3 a dienofilu 1.1 za přítomnosti fenylboronové kyseliny (1.2), kde po přidání 2,2-dimethyl-propan-1,3-diolu vznikl pětičlenný lakton 1.8 se 62% výtěžností. Po navázání terc-butyldimethylsilyletherů (sloužících jako chránicí skupiny) na hydroxyly proběhne redukce esteru hydridem lithnohlinitým a selektivní oddělení chránicí skupiny ze sekundárního hydroxylu za tvorby laktondiolu 1.11. Tento lakton je hydratován 1.9 a izoluje se meziprodukt 1.10.

Syntézy kruhů - obrázek 1

Laktondiol 2.1 je po navázání chránicí skupiny selektivně redukován hydridem lithnohlinitým na triol 2.4. Tento triol je po přeměně na acetonid oxidiován na aldehyd pomocí ruthenistanu tetrapropylamonného a N-methylmorfolin-N-oxidu. Aldehyd 2.6 slouží jako výchozí látka pro syntézu kruhu B (Syntézy kruhů - obrázek 4, sloučenina 4.2).

Syntézy kruhů - obrázek 2

Syntéza kruhu A začíná Dielsovou-Alderovou reakcí dienu 3.1 s 2-chlorakrylonitrilem 3.2, jejímž produktem je derivát cyklohexenu 3.3 s již hotovou regioselektivitou. hydrolýzou kyanochloroskupiny a současním odštěpením acetátové skupiny vzniká hydroxyketon 3.4. Hydroxylová skupina je ochráněna jako terc-butyldimethylsilylether (3.5). V rámci přípravy na Shapirovu reakci se tento keton přemění na hydrazon 3.6.

Syntézy kruhů - obrázek 3

Stereochemie adice na 4.2; převládá reakce na Re straně.

Spojením kruhů A a C se vytváří osmičlenný kruh B. Jedno ze spojení se vytvoří nukleofilní adicí vinyllithné sloučeniny na aldehyd a druhé pinakolovým párováním dvou aldehydů.

Shapirovou reakcí vinyllithné sloučeniny odvozené od hydrazonu 4.1 s aldehydem 4.2 vznikne první spojení vytvářející kruh B. Stereoselektivita 4.3 je pravděpodobně způsobena interakcemi vyvolávanými Si stranou, protože se nachází blízko axiální methylové skupiny. Epoxidační reakcí s vanadylacetylacetonátem se alken 4.3 změní na epoxid 4.4, jenž po redukci hydridem lithnohlinitým utvoří diol 4.5. Tento diol se poté ochrání jako karbonátový ester 4.6. Oddělí se silyletherové skupiny a diol 4.7 je zoxidován N-methylmorfolin-N-oxidem a ruthenistanem tetrapropylamonným na dialdehyd 4.8. V posledním kroku této části syntézy proběhne pinakolové párování za přítomnosti chloridu titanitého a slitiny zinku s mědí, jehož produktem je diol 4.9.

Syntézy kruhů - obrázek 4

V této části syntézy se vytvořil racemický meziprodukt. Získání potřebného enantiomeru se dosáhne acylací allylového alkoholu 4.9 (1S)-(−)-kamfanchloridem a 4-dimethylaminopyridinem, čímž vzniknou dva diastereomery, jež jsou dásledně od sebe odděleny sloupcovou chromatografií a potřebný enantiomer se odizoluje reakcí diastereomerů rotokem hydrogenuhličitanu draselného v methanolu.

Enantiomení rozlišení 4.9

Enantiomer allylalkoholu získaný rozlišením 5.1 se acetyluje acetanhydridem a 4-(dimethylamino)pyridinem v chlormethanu za vzniku monoacetátu 5.2; tato reakce probíhá pouze na allylalkoholu a sousední hydroxyl se neacetyluje. Alkohol 5.2 se poté oxiduje ruthenistanem tetrapropylamonným a N-methylmorfolin-N-oxidem na keton 5.3. Alken se hydroboruje v tetrahydrofuranu. Oxidací peroxidem vodíku za přítomnosti hydrogenuhličitanu sodného vznikne alkohol 5.4 s 35% celkovou výtěžností a 15% výtěžností potřebného regioizomeru. Odstraněním acetonidu se následně vytvoří triol 5.5, který je monoacetylován na acetát 5.6. Benzylová skupina je odstraněna a nahrazena triethylsilylovou. Diol 5.7 se selektivně aktivuje methansulfonylchloridem a 4-(dimethylamino)pyridinem na mesylát 5.8, s výtěžností 78 %.

Syntéza kruhů - obrázek 5

Acetylová skupina u 6.1 se odstraní za tvorby primárního alkoholu 6.2. Taxolový kruh (D) se naváže vnitromolekulární nukleofilní substitucí na oxetan 6.3. Po acetylaci se použije fenyllithium k otevření kruhu karbonátu za vzniku alkoholu 6.5. Allylovou oxidací pyridiniumchlorchromátem, octanem sodným a křemelinou se vytvoří keton 6.6, jenž se redukuje tetrahydridoboritanem sodným na sekunfární alkohol 6.7.

Sytéza kruhů - obrázek 6

Odžimův laktam 7.1 reaguje s alkoholem 7.2 za přítomnosti bis(trimethylsilyl)amidu sodného jako zásady; zde použitým alkoholem je triethylsilylether přírodní sloučeniny baccatinu III, podobná sloučenina 10-deacetylbaccatin III, se vyskytuje v tisu červeném s koncentrací v listech okolo 1 gramu na kilogram.

Odstraněním triethylsilylové chránicí skupiny vznikne taxol.

Navázání postranního řetězce