Holtonova totální syntéza taxolu

Taxol (51) se získává navázáním postranního řetězce na Odžimův laktam 48 vzniklý z alkoholu 47. Ze čtveřice kruhů se nejpozději vytváří kruh D, a sice vnitromolekulární S_N2 reakcí hydroxytosylátu 38, získatelného z hydroxyketonu 27. Tvorbu šestičlenného kruhu C lze provést Dieckmannovou kondenzací laktonu 23, vytvořitelného Chanovým přesmykem karbonátu 15. Sloučenina 15 může být připravena z ketonu 6, který vznikne několika oxidacemi a přesmyky z patchoulenoxidu 1.

Retrosyntetická analýza Holtonovy totální syntézy taxolu

Reakcí epoxidu 1 s terc-butyllithiem byl odstraněn kyselý α-epoxidový proton, což vedlo k eliminaci a otevření epoxidového cyklu za vzniku allylového alkoholu 2. Tento alkohol byl epoxidován na epoxyalkohol 3 terc-butylhydroperoxidem a isopropoxidem titaničitým. Následně došlo za katalýzy fluoridem boritým jako Lewisovou kyselinou k otevření kruhu epoxidu, po němž následovaly přesmyk a eliminace za tvorby nenasyceného diolu 4. Nově vytvořená hydroxylová skupina byla ochráněna jako triethylsilylether (5). Spojením epoxidace kyselinou m-chlorperoxybenzoovou a Grobovy fragmentace katalyzované Lewisovou kyselinou vznikl keton 6, následně v třech krocích ochráněný v podobě terc-butyldimethylsilyletheru 7, s 94% výtěžností.

Obrázek 1

Další částí syntézy bylo navázání uhlíkových atomů potřebných k tvorbě kruhu C. Keton 7 reagoval s magnesiumbromiddiisopropylamidem v aldolové reakci s pentan-4-alem (8) za vzniku β-hydroxyketonu 9. Hydroxyl byl ochráněn karbonátovou skupinou (10). Oxidací enolátu ketonu 10 (-)-kamforsulfonyloxaziridinem (11) se vytvořil α-hydroxyketon 12. Redukcí tohoto ketonu pomocí 20 ekvivalentů bis(2-methoxyethoxy)hydridohlinitanem sodným se utvořil triol 13, následně reakcí s fosgenem převedený na karbonát 14. Swernovou oxidací alkoholu 14 se vytvořil keton 15. V následujícím kroku proběhla tvorba vazby potřebné pro spojení kruhů B a C Chanovým přesmykem sloučeniny 15 působením tetramethylpiperididu lithného za vzniku α-hydroxylaktonu 16 s 90% výtěžností. Byla odstraněna hydroxylová skupina reakcí s jodidem samarnatým za tvorby enolu, který prošel chromatografií na silikagelu, čímž se oddělily diastereomery cis 17c (77 %) a trans 17t (15 %), trans-izomer šlo přeměnit na 17c působením terc-butoxidu draselného. Reakcí čistého 17c s tetramethylpiperididem lithným a (±)-kamforsulfonyloxaziridinem se utvořily oddělitelné α-hydroxyketony 18c (88 %) a 18t (8 %) a menší množství výchozího materiálu (3 %). Redukcí čistého ketonu 18c bis(2-methoxyethoxy)hydridohlinitanem sodným a následné přidání zásady vedlo k epimerizaci na diol 19 s 88% výtěžností.

Obrázek 2

Diol 19 byl reakcí s fosgenem ochráněn jako karbonátový ester (20). Koncová alkenová skupina sloučeniny 20 byla následně přeměněna na methylester ozonolýzou, oxidací manganistanem draselným a esterifikací diazomethanem. Rozšířením kruhu následně vznikl cyklický řetězec kruhu C 24 Dieckmanovou kondenzací laktonu 23 za použití diisopropylamidu lithného jako zásady, za teploty -78 °C. K dekarboxylaci 24 bylo potřeba navázat na hydroxyl 2-methoxy-2-propyletherovou skupinu (25); samotné dekarboxylace bylo dosaženo působením thiofenolátu draselného v dimethylformamidu, vznikl přitom chráněný hydroxyketon 26. V následujících dvou krocích proběhlo odpojení 2-methoxy-2-propyletherové chránicí skupiny, takto vzniklý alkohol 27 byl ochráněn jako benzyloxymethylether 28. Keton se přeměnil na trimethylsilylenolether 29, následně Rubottomovou oxidací kyselinou m-chlorperoxybenzoovou vznikl trimethylsilylovaný acyloin 30. Poslední uhlík vytvářející strukturu taxolu se do molekuly dostal Grignardovou reakcí ketonu 30 s methylmagnesiumbromidem v desetinásobném přebytku za tvorby terciárního alkoholu 31, výsledkem jehož reakce s Burgessovým činidlem (32) se stal exocyklický alken 33.

Obrázek 3

V této části syntézy (viz obrázek 4) byl již dokončen kruh D a na kruh B byly navázány správné substituenty. Allylalkohol 34, získaný odpojením silylenoletherové chránicí skupiny z 33 kyselinou fluorovodíkovou, se oxidem osmičelým v pyridinu zoxidoval na triol 35. Po ochránění primárního hydroxylu byla sekundární hydroxylová skupina u 36 upravena na dobrou odstupující skupinu reakcí s 4-toluensulfonylchloridem. Po odvázání trimethylsilyletherové chránicí skupiny z 37 se utvořil tosylát 38, jenž byl poté cyklizován na oxetan 39 nukleofilním odštěpením tosylátu se změnou konfigurace. Dosud nechráněný terciární alkohol byl acylován a po odštěpení triethylsilylové skupiny vznikl alkohol 41. Odštěpení karbonátového esteru proběhlo působením fenyllithia v tetrahydrofuranu při -78 °C, vytvořil se jím alkohol 42. Nechráněná sekundární alkoholová skupina se zoxidovala na keton 43 ruthenistanem tetrapropylamonným a N-methylmorfolin-N-oxidem. Sloučenina prošla deprotonací terc-butoxidem draselným v tetrahydrofuranu a produkt byl dále oxidován benzenseleninanhydridem na α-hydroxyketon 44. Další reakcí 44 s terc-butoxidem draselným se odstranila α-hydroxyketonová skupina za vzniku sloučeniny 45 Lobryho-de Bruynovou–van Ekensteinovou přeměnou; tato sloučenina se poté zacylovala za tvorby α-acetoxyketonu 46.

Obrázek 4

V konečné části syntézy byla zbavena chránicí skupiny a vznikl alkohol 47. Reakcí jeho lithného alkoxidu 47 s Odžimovým laktamem 48 se navázal postranní řetězec u 49. Odvázáním triethylsilyletherové chránicí skupiny působením kyseliny fluorovodíkové a benzyloxymethyletheru v redukčním prostředí se vytvořil (−)-taxol 51.

Obrázek 5

Patchoulenoxid (1) se vytvořil z patchoulolu (52) posloupností kysele katalyzovaných karbokationtových přesmyků skrze eliminace v souladu s Zajcevovým pravidlem za vzniku patchoulenu (53). Epoxidací 53 kyselinou peroctovou se utvořil patchoulenoxid 1.