Chirální pomocník

Chirální pomocníci se používají jako součásti procesů, při kterých má být regulována stereochemie produktů. Při syntéze makrolidu cytovaricinu, kterou navrhl David A. Evans, považované za klasickou reakci s využitím chirálního pomocníka, se využívá chirální derivát oxazolidinonu při jedné asymetrické alkylaci a čtyřech asymetrických aldolových reakcích, čímž se nastaví absolutní stereochemie na devíti stereocentrech.[6]

Cytovaricin, syntetizovaný D. A. Evansem v 1990; Modře a červeně znázorněné vazby odpovídají stereocenrům, jejichž konfigurace byla nastavena s využitím chirálních pomocníků.

Stereoselektivní syntéza s využitím chirálních pomocníků se obvykle skládá ze tří částí. V první se chirální pomocník kovalentně naváže na substrát, v druhé u takto vytvořené sloučeniny proběhne jedna nebo více stereoselektivních reakcí a ve třetí je chirální pomocník odstraněn za podmínek, při kterých nedochází k racemizaci produktu.[4] Kvůli nákladům na použití stechiometrických množství chirálních pomocníků, provádění několika mezireakcí a následnému odstraňování chirálních pomocníků je celý proces zdánlivě neefektivní, ovšem v mnoha případech jde o jediný možný způsob stereoselektivní přípravy dané látky. Procesy se zapojením chirálních pomocníků jsou podrobně prozkoumané a lze je použít v mnoha případech, a tak jsou často časově nejméně náročnými způsoby přípravy enantiomerně čistých produktů.[2]

Produkty takovýchto procesů jsou navíc diastereomery,[7] díky čemuž je možné je poměrně snadno oddělit například sloupcovou chromatografií nebo krystalizací.

Jedním z prvních využití chirálních pomocníků byla asymetrická Dielsova–Alderova reakce akrylátového esteru (−)-8-fenylmentholu s 5-benzyloxymethylcyklopemtadienem.[5] Produkt této reakce byl přeměněn na jodlakton, meziprodukt Coreyovy symtézy prostaglandinů. Zadní strana molekuly akrylátu je blokována chirálním pomocníkem, díky čemuž cykloadice probíhá na přední straně.

Diastereoselektivní Dielsova–Alderova cykloadice s použitím (−)-8-fenylmentholu jako chirálního pomocníka při syntéze prostaglandinů

8-fenylmenthol lze připravit z některého z enantiomerů pulegonu,[8] ovšem tento postup není příliš účinný. Vzhledem k širokým možnostem využití tohoto postupu byly vyvinuty i jiné látky využitelné tímto způsobem, například trans-2-fenyl-1-cyklohexanol.[9]

1,1’-Binaftyl-2,2’-diol (zkráceně BINOL) se používá jako chirální pomocník od roku 1983.[10][11]

(R)-BINOL

Hisaši Jamamoto použil (R)-BINOL jako chirálního pomocníka při asymetrické syntéze limonenu, jednoho z cyklických monoterpenů. (R)-BINOLmonoerylether byl připravem monosilylací a alkylací (R)-BINOLu. Následně byla provedena redukce organohlinitým činidlem a vznikl limonen, výtěžnost reakce činila 29 % a enantiomerní přebytek měl hodnotu 64 %.[11]

První reakce, ve které byl použit BINOL jako chirální pomocník

Enantiomerně čisté R-aminokyseliny lze připravit alkylací chirálních derivátů glycinu s využitím axiálně chirálního BINOLu. V závislosti na použitém elektrofilu se diastereomerní přebytek pohybuje od 69 do 86 %.[12]

Diastereoselektivní adiční reakce Grignardova činidla s aldehydem chráněným pomocí BINOLu

Navázání BINOLu jakožto chránicí skupiny na aldehyd umožňuje diastereoselektivní reakce arylglyoxalů s Grignardovými činidly za vzniku chráněného atrolaktaldehydu se středním až vysokým diastereomerním přebytkem a dobrou výtěžností.[13]

Diastereoselektivní adiční reakce Grignardova činidla s aldehydem chráněným pomocí BINOLu

Trans-2-fenylcyklohexanol

Dalšími látkami, které mohou být použity jako chirální pomocníci, jsou trans-2-fenylcyklohexanol a jeho deriváty. Lze je použít při enových reakcích esterů kyseliny glyoxalové.[14]

Trans-2-fenylcyklohexanol může být použít při enových reakcích jako chirální pomocník.

Při totální syntéze (−)-heptemeronu B a (−)-guanakastepenu E reaguje kyselina glyoxalová, na kterou je navázán trans-2-fenylcyklohexanol, s 2,4-dimethyl-pent-2-enem za přítomnosti chloridu cíničitého a vytváří jako hlavní produkt anti-adukt, který je požadovaným hlavním produktem, a syn-adukt v molárním poměru 10:1.[15]

Reakce kyseliny glyoxalové s 2,4-dimethyl-2-pentanem za použití trans-2-fenylcyklohexanolu jako chirálního pomocníka

Při nahrazení fenylové skupiny tritylovou (tedy použití trans-2-tritylcyklohexanolu) je diastereoselektivita reakce ještě vyšší. Pomocí této látky lze provést oxidační cyklizaci řízenou chirálním manganistanem.[16]

Využití trans-2-tritylcyklohexanolu při asymetrické oxidační cyklizaci řízené manganistanem

Chirální pomocníky odvozené od oxazolidinonu, které zavedl David A. Evans, lze použít při mnoha různých stereoselektivních syntézách, jako jsou aldolové reakce,[17] alkylace[18] a Dielsovy–Alderovy reakce.[19][20] Oxazolidinony zde bývají substituovány na pozicích 4 nebo 5. I přes vliv sterických efektů se dají použít při substitucích mnoha různých skupin. Snadno se odstraňují, například hydrolýzou.

Příprava

Oxazolidinony se připravují z aminokyselin nebo aminoalkoholů.

Příklady Evansových chirálních pomocníků

Acylace oxazolidinonů se provádí deprotonací pomocí n-butyllithia a následnou reakcí s acylchloridem.

Využití při alkylacích

Deprotonací oxazolidinonimidů na α uhlíku pomocí silných zásad, jako je diisopropylamid lithný, selektivně vznikají Z-enoláty, u kterých lze poté provést stereoselektivní alkylaci.

Alkylace oxazolidinonimidu benzylbromidem

Velmi vhodnými substráty pro takovéto reakce jsou aktivované elektrofily, jako například allyl- a benzylhalogenidy.

Využití při aldolových reakcích

Chirální oxazolidinony se nejčastěji používají při stereoselektivních aldolových reakcích.

Mírnou enolizací Lewisovou kyselinou dibutylbortriflátem a zásadou diisopropylethylaminem se vytváří Z-enolát, u něhož posléze dojde k diastereoselektivní aldolové reakci s aldehydem.

Stereoselektivní Evansova aldolová reakce

Kamforsultam, také nazývaný Oppolzerův sultam, se také používá jako chirální pomocník.

Kamforsultam

Při totální syntéze manzacidinu B se používá k asymetrické tvorbě oxazolinového cyklu. Na rozdíl od oxazolidinonových chirálních pomocníků má kamforsultam výraznou (2S,3R)-selektivitu.[21]

Chirální kamforsultam je oproti oxazolidinonům vhodnějším chirálním pomocníkem při jednošších asymetrických reakcích.

Také se používá při Michaelových reakcích. Stereoselektivní Michaelovou adicí thiolů na N-methakryloylkamforsultam za přítomnosti organolithné zásady vznikají produkty s vysokou diastereoselektivitou.[22]

Kamforsultam se používá jako chirální pomocník při Michaelových adicích.

Kamforsultam může být chirálním pomocníkem i u asymetrických Claisenových přesmyků. Za přítomnosti butylhydroxytoluenu zachytávajícího volné radikály se toluenový roztok aduktu geraniolu s kamforsultamem zahřívá v uzavřené nádobě při 140 °C, přičemž je hlavním produktem (2R,3S)-izomer se 72% výtěžností, přičemž jsou zachována obě stereocentra.[23]

Využití kamforsultamu v Claisenově přesmyku

(R,R)-, i (S,S)-pseudoefedrin lze použít jako chirální pomocníky.[24] Pseudoefedrin reaguje s karboxylovými kyselinami, jejich anhydridy a halogenidy za vzniku pseudoefedrinamidu.

Z karbonylových sloučenin lze snadno odštěpit α protony pomocí nenukleofilních zásad za tvorby enolátů, které se mohou účastnit dalších reakcí. Stereochemie vzniklé adiční sloučeniny (například s halogenalkanem) je řízena methylovou skupinou. Jakýkoliv adukt vytvořený tímto způsobem tak bude v poloze syn- vůči methylové a anti- vůči hydroxylové skupině. Pseudoefedrin se následně odstraní rozštěpením amidové vazby vhodným nukleofilem.

Příprava

Lze zakoupit oba enantiomery pseudoefedrinu. Racemát se prodává jako dekongesční léčivo Sudafed. Protože jej lze použít na výrobu metamfetaminu, tak je jeho prodej pro výzkumné účely regulován; alternativou může být při alkylačních reakcích použití pseudoefenaminových chirálních pomocníků.[25] Pseudoefenamin není snadno komerčně dostupný, ale dá se připravit z benzilu a nelze z něj získat amfetaminy.[26]

Deriváty pseudoefedrinu a pseudoefenaminu používané jako chirální pomocníci

Pseudoefedrinamidy se obvykle připravují acylací pomocí acylhalogenidů nebo acylanhydridů.[27]

Acylace (S,S)-pseudofedrinu acylanhydridem

Alkylační reakce

Pseudoefedriamidy jaou deprotonovány silnými zásadami, jako je například diisopropylamid lithný, na příslušné (Z)-enoláty. Alkylace těchto lithných enolátů je vysoce stereoselektivní.

Diastereoselektivní alkylace pseudoefedrinamidu

Diastereoselektivita je důsledkem toho, že molekuly lithných alkoxidů jsou zde z jedné strany blokovány sekundárními alkoxidy a molekulami rozpouštědla spojenými s lithnými kationty. Diastereoselektivita reakce závisí na množství chloridu lithného a na druhu rozpouštědla (tím nejčastěji bývá tetrahydrofuran). Obvykle stačí k nasycení roztoku enolátu 4 až 6 ekvivalentů chloridu lithného.

Model diastereoselektivní alkylace enolátu pseudoefedrinamidu

Jedna z výhod provádění asymetrických alkylací pomocí pseudoefedrinamidů spočívá v tom, že amidy enolátů jsou většinou dostatečně silnými nukleofily, aby reagovaly s primárními a sekundárními halogenidy při teplotách od 78 °C do 0 °C. Kvartérních uhlíková centra lze také vytvářet také alkylací α rozvětvených amidenolátů, i když při použití méně reaktivních elektrofilů je potřeba přidat do reakční směsi N,N′-dimethylpropylenmočovinu.[28]

Odstranění

Za vhodných podmínek mohou být pseudoefedrinamidy přeměněny na enantiomerně čistší karboxylové kyseliny, alkoholy, aldehydy a ketony.

Přeměna pseudoefedrinamidů na synteticky využitelné funkční skupiny

Následně může být chirální pomocník obnoven a znovu použit.

Terc-butansulfinamid je sulfinamid, jehož možné využití při asymetrické syntéze objevil a významně rozvinul Jonathan A. Ellman.[29][30] Tato látka tak bývá často nazývána Ellmanův chirální pomocník nebo Ellmanův sulfinamid.

Dva enantiomery terc-butansulfinamidu

Příprava

Z terc-butyldisulfidu lze připravit oba enantiomery terc-butansulfinamidu, a to ve dvou krocích: nejprve katalytickou asymetrickou oxidací vznikne, s vysokou výtěžností i velkým enantiomerním přebytkem, disulfid, jenž následně reaguje s amidem lithným v amoniaku za vzniku enantiomerně čistého produktu s opačnou konfigurací.

Syntéza terc-butansulfinamidu ze snadno dostupných látek

Kondenzace terc-butansulfinamidu s aldehydy a ketony mívají vysokou výtěžnost a vytvářejí pouze (E)-izomer příslušného N-sulfinyliminu.

Kondenzace terc-butansulfinamidu s aldehydy a ketony

Dieter Enders a Elias James Corey objevili a rozvinuli alkylační reakce chirálních látek (S)-1-amino-2-methoxymethylpyrrolidinu (SAMP) a (R)-1-amino-2-methoxymethylpyrrolidinu (RAMP).[31][32]

Příprava

SAMP se připravuje v šesti krocích z (S)-prolinu a RAMP z kyseliny (R)-glutamové.

Příprava SAMPu a RAMPu z běžně dostupných výchozích látek

Alkylace

Kondenzací SAMPu nebo RAMPu s aldehydy a ketony vznikají (E)-hydraziny. Následná deprotonace diisopropylamidem lithným a přidání alkylhalogenidu vedou k tvorbě alkylovaného produktu; chirální pomocník může být odstraněn hydrolýzou nebo ozonolýzou.

Kondenzace, alkylace a následné odstranění SAMPu/RAMPu jakožto chirálních pomocníků

Chirální pomocníky lze obvykle použít při velkém počtu různých asymetrických syntéz. Používají se například při výrobě léčiv.[2]

Tipranavir

Tipranavir je inhibitor proteázy HIV používaný na léčbu AIDS. První enantioselektivní metoda výroby této látky zahrnovala konjugovanou adici Gilmanova činidla na chirální Michaelův akceptor.[33] Chirální oxazolidinon v Michaelově akceptoru určuje stereochemii jednoho či dvou stereocenter molekuly.

Později vyvinutý postup výroby Tipranaviru neobsahuje reakci s chirálním pomocníkem, místo toho se stereocentrum vytvoří asymetrickou hydrogenací.[34]

Syntetické postupy na vytvoření stereocentra při výrobě Tipranaviru

Atorvastatin

Vápenatá sůl atorvastatinu se, prodávaná pod obchodním názvem Lipitor, používá ke snížení koncentrace cholesterolu v krvi. Při první známé metodě asymetrické syntézy atorvastatinu byla využita diastereoselektivní aldolová reakce chirálního esteru při tvorbě jednoho ze dvou alkoholových stereocenter.[35] Při průmyslové výrobě vzniká toto stereocentrum pomocí kyseliny isoaskorbové.[36]

Způsoby tvorby stereocentra při výrobě atorvastatinu

V tomto článku byl použit překlad textu z článku Chiral auxiliary na anglické Wikipedii.