Racemizace

Dva enantiomery obecné chirální aminokyseliny

Chirální molekuly mají dvě formy (na každém chirálním centru), které se liší svými optickými vlastnostmi: (−) izomer stáčí rovinu polarizovaného světla doleva, zatímco (+) izomer ji stáčí doprava. Tyto dvě formy se nazývají enantiomery. Tato +/- notace by neměla být zaměňována s označováním D a L, které je odvozeno od struktury D- a L-glyceraldehydu.

Při racemizaci se jeden čistý enantiomer mění na stejná množství obou enantiomerů za vzniku racemické směsi. Je-li přítomno stejné množství (+) a (−) formy, pak k optické otáčivosti nedochází.[1] Enantiomery nejsou totéž jako diastereomery, druh stereoizomerů, které se liší strukturou molekuly kolem stereocentra a nejsou zrcadlovými obrazy.

Roku 1843 objevil Louis Pasteur optickou aktivitu u kyseliny parahroznové (racemické kyseliny vinné). Dokázal izolovat krystaly dvou enantiomerů, které otáčely rovinu polarozovaného světla opačným směrem.[2]

Racemát má často odlišné fyzikální vlastnosti než každý jednotlivý enantiomer kvůli odlišným vnitromolekulárním interakcím. Přeměna z čistého enantiomeru na racemát může způsobit změnu hustoty, teploty tání, rozpustnosti, slučovacího tepla, indexu lomu a také různých spekter. Krystalizací racemické směsi mohou vzniknout oddělené (+) a (−) formy nebo jediná racemická látka.

Většina biochemických reakcí je stereoselektivní, takže se jen jeden stereoizomer účastní reakce a druhý nereaguje nebo způsobuje vedlejší účinky; například u aminokyselin jsou obvykle biologicky aktivní L izomery a u sacharidů (hlavně glukózy) D-izomery, což je způsobeno tím, že mnoho biomolekul je chirálních a tak reakcemi se specifickými enantiomery vznikají čisté stereoizomery.[3] Důležitá je rovněž skutečnost, že všechny aminokyseliny se většinou vyskytují v L formě. Některé bakterie ovšem vytvářejí D aminokyselinové zbytky, z nichž se vytvářejí krátké polypeptidy, které lze nalézt v buněčných stěnách těchto bakterií. Zmíněné polypeptidy jsou hůře zpracovávány peptidázami a jsou syntetizovány bakteriálními enzymy namísto mRNA translace, při které se tvoří peptidy z L-aminokyselin.[3]

Stereoselektivní povaha většiny biochemických reakcí znamená, že různé enantiomery téže látky mají rozdílné chemické vlastnosti a účinky na organismy. Mnoho psychotropních látek má různou aktivitu či účinnost v závislosti na izomerech, například amfetamin se často dodává jako racemická směs, ovšem dextroamfetamin je aktivnější. Podobná situace je u metadonu, kde je jeden z izomerů opioidovým antagonistou, zatímco druhý je antagonistou NMDA.[4]

Racemizace léčiv může probíhat in vivo. R enantiomer thalidomidu je účinný proti ranním nevolnostem, zatímco jeho S enantiomer je teratogenní, způsobuje poškození zárodku v prvním trimestru těhotenství. Pokud je podán pouze jeden enantiomer, později lze v krevním séru najtít oba;[5] látka tak není považována za bezpečnou pro ženy v produktivním věku a i v ostatních případech je její používání pod přísným dohledem.[6][7]

U ibuprofenu má protizánětlivé účinky pouze jeden enantiomer, zatímco druhý je biologicky neúčinný. Obdobně je S stereoisomer citalopramu mnohem reaktivnější než R enantiomer.[2][3][8]

Konfigurační stabilita léčiv je z těchto důvodů předmětem zájmu ve farmaceutickém výzkumu.[9] Tvorba a analýza enantiomerů ve farmaceutickém průmyslu se studuje v oblasti chirální organické syntézy.

Racemizace lze dosáhnout pouhým smísením stejných množství dvou čistých enantiomerů.

K racemizaci může dojít během následujících procesů:

• Substituční reakce, při nichž vzniká karbokationtový meziprodukt, jako jsou jednomolekulární substituce, vedou k stereonespecifické adici substituentů, která vyústí v racemizaci.
• I když u jednomolekulárních eliminačních reakcí také vzniká karbokation, tak nedochází ke vzniku chirálních center. Místo toho se vytvoří několik geometrických izomerů v (E/Z) formách.
• Pokud při jednomolekulové alifatické elektrofilní substituci vzniká karbanion, který je rovinný nebo nemůže zůstat v pyramidální struktuře, pak někdy, ovšem ne vždy, proběhne racemizace.[10]
• Pokud při radikálové substituci vzniknou volné radikály na chirálním uhlíku, pak dojde téměř vždy k racemizaci.[11]

Zjišťování míry racemizace L-forem na směs L- a D-forem) je jednou z metod datování biologických vzorků ve tkáních s nízkou mírou obratu, forenzních vzorků a zkaměnělin. Tato metoda se nazývá aminokyselinové datování.