1,3-dipolární cykloadice

Huisgen zkoumal řadu cykloadičních reakcí 1,3-dipolárních diazosloučenin s nejrůznějšími dipolarofilními alkeny.[2] Následující zjištění podporují spojený pericyklický mechanismus a vyvracejí postupný biradikálový nebo polární mechanismus:

• Vliv substituentů: Různé substituenty na dipólu nevykazují výrazný vliv na rychlost cykloadice, takže při reakci nevzniká nábojem izolovaný meziprodukt.
• Vliv rozpouštědel: Polarita použitého rozpouštědla jen málo ovlivňuje rychlost cykloadiční reakce, což je v souladu s pericyklickým mechanismem, kde polarita nezpůsobuje výrazné změny při přeměně reaktantů na přechodný stav.
• Stereochemie: 1,3-dipolární cykloadice jsou vždy stereospecifické s ohledem na dipolarofil (například z cis-alkenů vždy vznikají syn-produkty), což opět podporuje pericyklický mechanismus, kde se dvě vazby sigma tvoří současně.
• Termodynamické parametry: 1,3-dipolární cykloadice mají neobvykle vysoké záporné hodnoty entropie aktivace, podobně jako Dielsova–Alderova reakce, což naznačuje, že je přechodný stav velmi uspořádaný, a rovněž souhlasí s pericyklickým mechanismem.

Struktura a názvosloví všech 1,3-dipólů druhého řádu obsahujících uhlíková, dusíková a kyslíková centra. Dipóly jsou kategorizivány jako allylové nebo propargyl/allenylové na základě geometrie centrálního atomu.

1,3-dipól je organická molekula, která se může vyskytovat ve zwitteriontové oktetové/sextetové struktuře allylového i propargylového/allenylového typu. Oba tyto druhy 1,3-dipólů sdílejí čtyři elektrony v π-systému nad třemi atomy. Allylový typ je zakřivený zatímco propargylový/allenylový typ má lineární molekulární geometrii.[7] Jsou známy i 1,3-dipóly obsahující prvky vyšších řad periodické tabulky, jako jsou síra a fosfor, ovšem ty nejsou tak často využívány.

Rezonanční struktury lze zobrazit jako delokalizované kladné i záporné náboje na obou koncích dipólu (viz následující schéma). Přesnější metody pro popis rozdělení elektronů u 1,3-dipólů, jako například měření dipólového momentu, jsou založeny na experimentálních či teoretických datech[8] či výpočtech.[9] Například diazomethan má největší záporný náboj na koncovém atomu dusíku, zatímco azoimid má největší záporný náboj na prostředním atomu dusíku.

Vypočítané hlavní rezonanční struktury diazomethanu a azoimidu (doi = 10.1021/ja00475a007)

V souvislosti s tím mohou konce molekul 1,3-dipólů reagovat s nukleofilními i elektrofilními činidly najednou. Nukleofilnost a elektrofilnost každého konce lze zjistit využitím hraničních molekulových orbitalů, které lze získat s použitím výpočetní techniky. Obecně lze říci, že stom s největším orbitalovým koeficientem v rámci HOMO funguje jako nukleofil, zatímco atom v LUMO funguje jako elektrofil. Nejvíce nukleofilním atomem je obvykle, ne však pokaždé, ten, na němž je největší elektronová hustota.[10][11][12] U 1,3-dipolárních cykloadicí je identita páru dipól-dipolarofil určena tím, zda převažuje HOMO nebo LUMO charakter dipólu.

Nejčastěji používanými dipolarofily jsou alkeny a alkyny. Dipolarofily obsahující heteroatomy jako jsou karbonylové sloučeniny a iminy mohou také podstoupit 1,3-dipolární cykloadici. Dalšími příklady dipolarofilů jsou fullereny a nanotrubice, u nichž může proběhnout 1,3-dipolární cykloadice s azomethinylidy v Pratově reakci.

cis-substituenty na dipolarofilním alkenu vytváří cis- a trans-substituenty vytváří trans strukturu výsledné sloučeniny s pětičlenným cyklem.[13]

doi:10.3987/S-1978-01-0147

Stereochemie dipólu obecně není objektem velkého zájmu, jelikož pouze několik dipólů může vytvořit stereogenní centra a rezonanční struktury umožňují rotaci vazby, čímž dochází k narušení stereochemie. Při studii azomethinylidů bylo však ověřeno, že stereospecifitu 1,3-dipolární cykloadice ovlivňují i dipóly. Diastereomerně čisté azomethinylidy se připraví elektrocyklickým otevřením cyklu aziridinů a následně se okamžitě zachytí silnými dipolarofily dříve, než může dojít k rotacím vazeb (viz níže uvedený obrázek).[14][15] Při použití slabších dipolarofilů mají vazby na dipólu dostatek času k rotaci a dojde tak k nespárované stereospecifitě cykloadice.

Tyto výsledky potvrzují, že 1,3-dipolární cykloadice je stereospecifická a že stereospecifitu ovlivňují 1,3-dipól i dipolarofil.

doi:10.1021/ja00983a052

Cykloadici lze ovládat a dosáhnout tak diastereoselektivní reakce. Například kovové ionty mohou být chelatovány dipolarofilem a dipólem a řídit tak reakci selektivně. Níže uvedený obrázek zobrazuje adici nitriloxidu na enantiomerně čistý allylalkohol za přítomnosti hořečnatých kationtů. Nejstabilnější konformace alkenu je ta, u níž se hydtroxylová skupina nachází nad rovinou alkenu. Hořčík je následně chelatován hydroxylovou skupinou a kyslíkovým atomem nitriloxidu. Cykloadice tedy probíhá selektivně.[19]

Metody diastereoselekce se využívají například při syntéze epothilonů.[20]

Převažující interakcí během 1,3-dipolárních cykloadicí je interakce mezi největším HOMO a největším LUMO. Regioselektivita je tak řízena atomy s největšími HOMO a LUMO orbitalovými koeficienty.[22][23]

Jako příklad lze uvést cykloadici diatzomethanu na tři různé dipolarofily: methylakrylát, styren a methylcinnamát. Uhlíkový atom diazomethanu má největší HOMO, zatímco koncové alkenové uhlíky methylakrylátu a styrenu mají největší LUMO; cykloadice tedy probíhá regioselektivně na pozici C3. U methylcinnamátu oba substituenty (fenylová a methoxykarbonylová skupina) „soutěží“ v odtahování elektronů. Převládne vliv karboxylu, díky čemuž je nejelektrofilnější β uhlík. Karboxylová skupina se tak regioselektivně připojuje na pozici C3 a fenylová skupina na pozici C4.

doi:10.1021/ja00444a013 and doi:10.1021/ja00436a062

Sterické efekty mohou výše zmíněné elektronové jevy podporovat, ale mohou též působit proti nim. V některých případech sterické efekty zcela převáží nad elektronovými a vzniká tak výhradně opačný regioizomer;[24] například diazomethan většinou reakcí s methylakrylátem vytváří 3-karboxylpyrazolin. Při zesilování sterických jevů ovšem začíná vznikat rovněž izomerní 4-karboxylpyrazolin, poměr množství těchto izomerů závisí na intenzitě sterických jevů. Zvětšení velikosti substituentů od atomu vodíku k terc-butylu zcela obrátí regioselektivitu ze 100 % 3-karboxylové na 100 % 4-karboxylové substituce.[25][26]

ISBN 0-471-08364-X

1,3-dipolární cykloadice s nitriloxidy je často používanou maskovanou aldolovou reakcí. Cykloadiční reakcí nitriloxidu s alkenem vzniká cyklický isoxazolinový produkt, zatímco reakce s alkynem poskytuje isoxazol. Isoxazoliny i isoxazoly mohou být rozštěpeny hydrogenací za vzniku β-hydroxykarbonylových sloučenin aldolového typu nebo β-dikarbonylových sloučenin Claisenova typu.

Nitriloxidová-alkynová cykloadice následovaná hydrogenací byla využita při syntéze miyakolidu, jak je uvedeno na následujícím obrázku:[27]

1,3-dipolární cykloadiční reakce byly vyvinuty jako výborné metody k přípravě komplexních cyklických řetězců a molekul pro lékařské, biologické a mechanistické výzkumy. Konkrétně [3+2] cykloadice se zahrnutím karbonylylidů byly široce využity na přípravu molekul s pětičlennými cykly obsahujícími kyslík.[28]

Ylidy jsou považovány za kladně nabité heteroatomy spojené se záporně nabitými uhlíkovými atomy, patří k nim též ylidy sulfonia, thiokarbonylu, oxonia, dusíku a karbonylu.[29] Karbonylylidy, důležité meziprodukty při přípravě pětičlenných cyklů obsahujících kyslík, lze připravtit několika způsoby.

Jedna z prvních metod, z roku 1983, syntézy karbonylylidů v sobě zahrnuje fotokatalýzu.[30] Fotolýzou diazotetrakis(trifluormethyl)cyklopentadienu (DTTC) za přítomnosti tetramethylmočoviny lze připravit karbonylylid vnitromolekulární nukleofilní reakcí a následnou aromatizací zbylé DTTC.[30] Produkt byl izolován a poté analyzován rentgenovou krystalografií kvůli stabilitě získané díky aromaticitě, trifluormethylovým skupinám snižujícím a dimethylaminovým skupinám zvyšujícím elektronovou hustotu. Stabilní karbonylylidové dipóly mohou být následně využity k [3+2] cykloadičním reakcím s dipolarofily.

Fotolýza DTTC za přítomnosti tetramethylmočoviny. Pozměněno z: Janulis, E. P.; Arduengo, A. J. J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 5929.

Další příklad syntézy karbonylylidů byl popsán roku 1986.[31] Dideuteriodiazomethan byl fotolyticky rozložen nza přítomnosti formaldehydu a vznikl dideuterioformaldehydový karbonylylid.

Fotolýza dideuteriodiazomethanu za přítomnosti formaldehydu. Pozměněno z: Prakash, G. K. S.; Ellis, R. W.; Felberg, J. D.; Olah, G. A. J Am Chem Soc 1986, 108, 1341.

Karbonylylidy lze připravit kysele katalyzovanou reakcí z hydroxy-3-pyronů za nepřítomnosti kovového katalyzátoru.[32] Na začátku dochází k tautomerizaci, následuje eliminace odcházející skupiny, což vede k aromatizaci pyronového kruhu a vzniku karbonylylidu; z něj pak lze cykloadicí vytvořit oxacyklus. Tento způsob se nepoužívá tak často kvůli požadavkům na pyronové sloučeniny a také kvůli omezené využitelnosti.

Kysele katalyzovaná syntéza karbonylylidů z hydroxy-3-pyronů. Pozměněno z: Sammes, P. G.; Street, L. J. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1982, 1056.

5-hydroxy-4-pyrony lze též použít na přípravu karbonylylidů vnitromolekulárním přesunem vodíkového protonu.[33] Po provedení reakce může vzniklý karbonylylid reagovat s dipolarofily za vzniku kyslíkatých heterocyklů.

Vnitromolekulární syntéza karbonylylidů z 5-hydroxy-4-pyronů řízená přesunem vodíku. Pozměněno z: Garst, M. E.; McBride, B. J.; Douglass III, J. G. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 1675.

K tvorbě karbonylylidů lze využít i dihalogenkarbeny, přičemž se využívá schopnost těchto sloučenin snižovat elektronovou hustotu.[34][35][36] Jako zdroj dichlorkarbenů lze použít fenyl(trichlormethyl)rtuť a jako zdroj dibromkarbenů se dá použít fenyl(tribrommethyl)rtuť. Karbonylylid je možné získat reakcí dihalogenkarbenů s ketony nebo aldehydy. Při přípravě α halogenkarbonylylidů ovšem může dojít k nežádoucí ztrátě molekuly oxidu uhelnatého a následnému vzniku deoxygenovaného produktu.

Syntéza α-halogenkarbonylylidů přes dihalogenkarbenové meziprodukty. Převzato z: Padwa, A.; Hornbuckle, S. F. Chem Rev 1991, 91, 263.

Jedním z možných způsobů přípravy karbonylylidů jsou sloučeninami kovů katalyzované reakce α diazokarbonylových sloučenin, jako katalyzátor se nejčastěji používají mědné nebo rhodné sloučeniny.[37] Po uvolnění plynného dusíku a přeměně na metalokarben dochází ke vnitromolekulární reakci, jejímž produktem je karbonylylid; tetn poté cykloadiční reakcí s alkenovým nebo alkynovým dipolarofilem vytvoří pětičlenný cyklus obsahující kyslíkový atom. K nejčastějším katalyzátorům takovýchto reakcí patří Rh₂(OAc)₄ a Cu(acac)₂.[38][39]

Kovem katalyzovaná syntéza karbonylylidů. Převzato z: Hodgson, D. M.; Bruckl, T.; Glen, R.; Labande, A. H.; Selden, D. A.; Dossetter, A. G.; Redgrave, A. J. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2004, 101, 5450.

1,3-dipolární cykloadiční reakcí azomethinylidu s alkenem vzniká sloučenina s azacyklickou strukturou jako například pyrrolidin. Tento postup se mimo jiné využívá při syntéze spirotryprostatinu A.[40]

Huisgenova reakce obecně při nízkých teplotách neprobíhá příliš rychle. Byla vyvinuta její varianta katalyzovaná měďnými sloučeninami Cu⁺, která probíhá velmi rychle i za mírných, například fyziologických, podmínek (neutrální pH, pokojová teplota a vodný roztok).[41][42] Tato reakce je také bioortogonální: azidy i alkyny se v biologických systémech obvykle nevyskytují a tak mohou být provedeny chemoselektivně i v rámci buňky. Tyto látky rovněž nereagují s ostatními funkčními skupinami vyskytujícími se v přírodě, a tak biologické systémy nenarušují. Měďné sloučeniny jsou cytotoxické, ovšem bylo vyvinuto mnoho ligandů, které snižují cytotoxicitu a zvyšují rychlost reakce, což umožňuje její využití při in vivo studiích.[43]

Bylo například popsáno metabolické zařazení do glykanů v buněčných membránách u azidy funkcionalizovaných sacharidů a jejich následné značkování komplexy fluoroforů s alkyny. Fluorescenčně značkovaná buněčná membrána může být zobrazena pomocí fluorescenčního mikroskopu.[44]

Aby zamezili toxickým účinkům jednomocné mědi, vyvinuli Carolyn Bertozzi et al. napětím podporovanou azido-alkynovou cykloadiční reakci (SPAAC) mezi organickým azidem a derivátem cyklooktynu. Úhlové pokřivení cyklooktynu umožňuje urychlit reakci, díky čemuž ji lze prakticky provést za fyziologických podmínek i bez použití katalyzátoru.[45]

Alice Ting et al. zabudovali azidofunkcionalitu do určitých bílkovin na povrchu buněk za použití ligázového enzymu. Tyto bílkoviny byly následně označkovány cyklooktyno-fluoroforovým komplexem za vzniku fluorescenčně zbarveného proteinu.[46]