Negišiovo párování

Mechanismus Negišiovy párovací reakce začíná oxidací Pd⁰ na Pd^II oxidační adiční reakcí s organohalogenidem.[8] Do tohoto kroku je možné zapojit aryl-, vinyl-, alkynyl- a acylhalogenidy, acetáty i trifláty, přičemž rychlost reakce klesá v řadě I > OTf > Br >> Cl.[9]

Přesná podoba mechanismu není známa, jsou zde však dvě pravděpodobné možnosti. Jedna z nich vede přes mechanismus podobný S_N2 reakci způsobující obrácení stereochemie. Druhý mechanismus je soustředěný a stereochemii zachovává.

Mechanisms of oxidative addition

I když jde o cis-adice, tak se palladnatý komplex rychle izomerizuje na trans-komplex.[10]

Následuje transmetalace, kdy organozinečnatá sloučenina zamění organický substituent v palladnatém komplexu za halogenid, čímž se vytvoří trans-palladnatý komplex a halogenid zinku. Organozinkové substráty mohou obsahovat arylové, vinylové, allylové, benzylové, homoallylové i homopropargylové.[8] Transmetalace je obvykle krokem určujícím rychlost reakce; tato část není mechanisticky zcela pochopena , i když byly provedeny studie na toto téma. Bylo zjištěno, že alkylzinkové sloučeniny musí před transmetalací vytvoří zinečnatany, zatímco arylzinky nikoliv.[11] Jako reaktivní činidla lze použít ZnXR i ZnR₂, zinek upřednostňuje čtyřkoordinované komplexy, takže komplexy, kde je rozpouštědlo koordinováno na Zn, jako je ZnXR(rozpouštědlo)₂ nelze vyloučit.[12] Studie naznačují, že se vytváří rovnováha mezi cis- a trans-bisalkylpalladiovými komplexy, ovšem jediným produktivním meziproduktem je cis.komplex.[13][14]

Tvorba aktivních meziproduktů

Posledním krokem katalytického cyklu Negišiova párování je redukční eliminace, která pravděpodobně zahrnuje trojkoordinovaný přechodný stav a vede ke konečnému produktu a obnově katalyzátoru. Pro průběh tohoto kroku je nutné, aby se předtím vytvořil cis-alkylpalladnatý komplex.[15]

Mechanismus redukční eliminace

Jako výchozí materiál lze použít organozinečnaté halogenidy i diorganozinkové sloučeniny. U první z těchto skupin transmetalacemi vznikají cis-adukty typu R-Pd-R', což vede k rychlé redukční eliminaci, zatímco u druhé trans-adukty musejí nejprve projít pomalou trans-cis izomerizací.[13]

Častou vedlejší reakcí je homopárování. V jednom modelovém systému bylo způsobováno transmetalací mezi diarylkovovým meziproduktem a arylkovovým halogenidem:[16]

Ar–Pd–Ar' + Ar'–Zn–X → Ar'–Pd–Ar' + Ar–Zn–X

Ar'–Pd–Ar' → Ar'–Ar' + Pd⁰ (homopárování)

Ar–Zn–X + H₂O → Ar–H + HO–Zn–X (reakce probíhající společně s dehalogenací)

Systémy katalyzované niklem mohou fungovat na základě jiných mechanismuů. Na rozdíl od palladia, které se vyskytuje pouze jako Pd⁰ nebo Pd^II, obsahují systémy založené na niklu, kov ve více různých oxidačních číslech.[17] Základní kroky jsou v obou případech podobné: oxidační adice, transmetalace a redukční eliminace. U obou systému se také vyskytují rušivé β-hydridové eliminace a oxidační adice alkylových elektrofilů jsou obtížné.[18]

U neaktivovaných alkylových elektrofilů je jedním z možných mechanismů ten, který začíná transmetalací. Alkylzinková sloučenina zde nejprve vyvolá transmetalační reakci s niklovým katalyzátorem, po níž nikl odštěpí halogen z alkylhalogenidu za tvorby alkylového radikálu a oxidace niklu po navázání tohoto radikálu.[19]

Důležitým faktorem pro úplnost popisu mechanismu křížových párování katalyzovaných niklem je to, že redukční eliminace je snadná u niklitých sloučenin, avšak obtížná u nikelnatých, což bylo dokázáno izolací nikelnatého komplexu Ni(PEt₃)₂(Me)(o-tolyl), u kterého nebyla redukční eliminace dostatečně rychlá na to, aby tato sloučenina prošla příslušným reakčním krokem.[20]

Negišiovo párování bylo použito na následující syntézy:

• nesymetrických 2,2'-bipyridinů z 2-brompyridinu za katalýzy tetrakis(trifenylfosfin)palladiem,[21]
• bifenylu z o-tolylchloridu zinečnatého a o-jodotoluenu za katalýzy tetrakis(trifenylfosfin)palladiem,[22]
• hexadeka-5,7-dienu z dec-1-ynu a (Z)-1-hexenyljodidu.[23]

Struktura hexaferrocenylbenzenu, C₆[(η⁵-C₅H₄)Fe(η⁵-C₅H₅)]₆

Na jeho přípravu byla použita Negišiova párovací reakce:[24]

hexajodbenzenu, diferrocenylzinku a tris(dibenzylidenaceton)dipalladia (jako katalyzátoru) v tetrahydrofuranu. Dosažená výtěžnost činila pouze 4 %, což naznačuje výrazné rušivé vlivy okolo arylového jádra.

U novější obdoby bylo nejprve palladium oxidováno halogenketonem (šlo o 2-chlor-2-fenylacetofenon) 1 a vzniklý komplex OPdCl poté mohl reagovat jak s organozinkovou 2, tak i s organocínovou sloučeninou 3 v dvojité transmetalaci:[25]

Podmínky využívané v současnosti poskytují velmi široký rozsah použitelných funkčních skupin a heteroaromatických jader a probíhají při pokojové teplotě nebo v její blízkosti.[26]

Jako příklady Negišiových reakcí katalyzovaných niklem lze uvést sp²-sp², sp²-sp³ a sp³-sp³ systémy. V prvním zkoumaném případě šlo o křížové párování arylu s arylemm kde jako katalyzátor sloužil Ni(PPh₃)₄ vytvářený redukcí Ni(acac)₂ pomocí PPh3 a (i-Bu)₂AlH.[27]

Byly také vyvinuty varianty umožňující párování arylů s alkenyly. V jedné z nich, kterou vyvinuli Paul Knochel et al, reagovaly arylzinečnaté bromidy s vinyltrifláty a vinylhalogenidy.[28]

Reakce typu sp³-sp³ jsou často obtížné; přidáním nenasycených ligandů se skupinami odtahujícími elektrony, sloužícími jako kokatalyzátory, lze výtěžnosti zlepšit. Předpokládá se, že přidání koordinace na nenasycený ligand způsobí převahu redukční eliminace nad β-hydridovou eliminací.[29][30] Tento postup lze použít i u některých alkyl-arylových systémů.[31]

Je popsáno i několik asymetrických variant; v řadě z nich se používají Pyboxové ligandy.[32][33][34]

V totálních syntézách

I když se Negišiovo párování, v důsledku citlivosti na vodu a vzduch, v průmyslu používá málo, tak má využití při totálních syntézách přírodních látek. Vyšší reaktivita oproti ostatním křížovým párováním mu dává vhodnost pro spojování složitých meziproduktů.[8] Zinek je také ve srovnání s ostatními kovy, jako je cín používaný ve Stilleově reakci, šetrnější k životnímu prostředí. Negišiovo párování nebylo používáno tak často jako Stilleoco či Suzukiovo, získalo však významná využití v organické syntéze.[39] Jeho výraznou nevýhodou je kromě citlivosti na vodu a vzduch také užší spektrum použitelných funkčních skupin v porovnání s jinými křížovými párováními.[40]

(−)-stemoamid je látka vyskytující se v extraktech z kořenů stemony hlíznaté (‘’Stemona tuberosa’’) Používá se v čínském a japonském lidovém léčitelství na léčbu nemocí dýchací soustavy, také funguje jako anthelmintikum. Do jeho syntézy byla zahrnuta Negišiova párovací reakce.[41] Během této reakce se tvořila sp³-sp² vazba C-C mezi β,γ-nenasyceným esterem a dienem 4 za vzniku produktu 5 se 78% výtěžností. Stereoselektivní totální syntéza (−)-stemoamidu byla provedena v 1 krocích s celkovou výtěžností 20 %.

Negišiovo párování bylo rovněž zahrnuto do totální syntézy pumiliotoxinu B, jedu obsaženého v žabách rodu Dendrobates. Pumiliotoxiny narušují činnost vápníkových kanálů,xož vede k poruchám činnosti svalů.[42] V závěrečné části syntézy pumiliotoxinu B bylo použito párování homoallylového sp³ uhlíku na zinečnatém alkylidenindolizidinu 6 s E-vinyljodidem 7 s 51% výtěžností. Po odstranění chránicí skupiny byl získán konečný produkt.[43]

Synthéza pumiliotoxinu B

Kyselina δ-trans-tokotrienolová, izolovaná z rostliny Chrysochlamys ulei působí jako inhibitor DNA polymerázy β (pol β), opravující DNA odštěpováním bází. Její inhibice zvyšuje cytotoxicitu , což vede k nižším účinným dávkám cytostatik. Negišiho párování zde spojuje sp³ homopropargylový zinkový reaktant 8 s sp² vinyljodidem 9.[44] Reakce probíhá kvantitativně.

Synthéza kyseliny δ-trans-tokotrienolové

Sean W. Smith a Gregory C. Fu použili tento postup k párování sekundárních nukleofilů se sekundárními alkylovými elektrofily k syntéze α-cembra-2,7,11-trien-4,6-diolu, sloučeniny vykazující protinádorovou aktivitu. Dosáhli přitom s použitím gramových množství reaktantů 61% výtěžnosti při navazování isopropylové skupiny. Uvedený postup lze použít di k zavádění dalších alkylových skupin.[45]

Použití Negiošova párování katalyzovaného niklem při totální syntéze karolaktonu; výtěžnost dosáhla 82 .[46]

Alkylzinková činidla lze získat reakcemi příslušných alkylbromidů s jodem v dimethylacetamidu (DMAC).[47] Jod zde aktivuje zinek vůči nukleofilní adici.

Arylzinkové sloučeniny se dají připravit za mírných podmínek přes meziprodukty podobné Grignardovým činidlům.[48]

${\displaystyle {\begin{matrix}{}\\{\ce {Ar-I->[{\begin{matrix}{\ce {iPrMgCl}}\\{\text{THF}}\end{matrix}}][{\ce {ZnBr2}}]Ar-ZnBr}}\end{matrix}}}$

Organické sloučeniny zinku mohou být tvořeny na místě a zapojeny do jednonádobových syntéz.[49]