Nukleofilní acylová substituce

V kyselém prostředí je karbonylová skupina acylové sloučeniny 1 protonována, což ji aktivuje vůči nukleofilním atakům. Ve druhém kroku je protonovaný karbonyl 2 atakován nukleofilem (H−Z) za vzniku tetraedrického meziproduktu 3. Přenos protonu z nukleofilu (Z) na odcházející skupinu (X) vede ke vzniku meziproduktu 4, který odštěpuje protonovanou odcházející skupinu (H−X) a vytváří tak protonovanou karbonylovou sloučeninu 5. Z té deprotonací vzniká konečný produkt 6. Nukleofilní acylové substituce se považují za kysele katalyzované reakce, protože při posledním kroku dochází k odštěpení protonu. Nukleofil se v kyselém prostředí obvykle vyskytuje v protonované formě (H-Z namísto Z⁻).

V zásaditém prostředí nukleofil atakuje karbonyl acylové sloučeniny 1 za vzniku alkoxidového meziproduktu 2. Z tohoto meziproduktu se odštěpuje odcházející skupina (X) a tvoří se konečný produkt 3. I když může být nukleofilní acylová substituce katalyzovaná zásadou, tak reakce nebude probíhat, pokud je odcházející skupina slabší zásadou než nukleofil (musí tedy mít vyšší pK_a). Na rozdíl od kysele katalyzované reakce se zde nukleofil i odcházející skupina vyskytují v aniontových formách.

Průběh reakce tímto způsobem podporují výsledky experimentů s izotopovým značkováním. Při reakci ethyl-propanoátu s ethoxyskupinami značkovanými kyslíkem-18 byla kyselina propionová zbavena tohoto izotopu, který zůstal pouze v molekulách ethanolu.[1]

Při mnoha nukleofilních acylových substitucích dochází k přeměně jedné acylové sloučeniny v jinou. Aby měly takovéto reakce praktický význam, tak musí z výrazně reaktivní sloučeniny vznikat málo reaktivní, například acylchloridy lze snadno přeměnit na estery, ovšem opačná přeměna je neproveditelná. Produkt by měl být stabilnější než reaktant.

Mohou také probíhat nukleofilní acylové substituce, při kterých nedochází k přeměně jednoho acylového derivátu v jiný. Amidy a karboxylové kyseliny mohou například reagovat s Grignardovými činidly za vzniku ketonů.

Acylhalogenidy jsou nejreaktivnějšími acylovými sloučeninami a mohou být snadno přeměněny na jiné. S karboxylovými kyselinami vytvářejí anhydridy. Nejprve karboxylová kyselina atakuje acylhalogenid 1 za vzniku čtyřstěnného meziproduktu 2. Z toho se oddělí chloridový anion a vytvoří se oxoniová sloučenina 3. Z ní se deprotonací utvoří anhydrid 4 a dojde k odštěpení halogenvodíku.

Weinrebův amid

Na rozdíl od ostatních uhlíkatých nukleofilů mohou lithné dialkylměďnatany (také nazývané Gilmanova činidla) reaguvat s acylhalogenidy za vzniku ketonů v jediné reakci. Tato reakce nepatří mezi nukleofilní acylové substituce, ale probíhá radikálovým mechanismem.[1] K přeměně acylhalogenidů na ketony Weinrebovu syntézu ketonů. Při této reakci se nejprve acylhalogenid přemění na N–methoxy–N–methylamid, známý také jako Weinrebův amid. Po adici uhlíkatého nukleofilu, například organolithné sloučeniny nebo Grignardova činidla, dojde k chelataci kovu karbonylovým a N–methoxy kyslíkem, čímž se zabrání dalším nukleofilním adicím.

Estery jsou méně reaktivní než acylhalogenidy a anhydridy. Reagují s amoniakem, primárními i sekundárními aminy za vzniku amidů, tento způsob přípravy se však nepoužívá často, protože reakce amoniaku a aminů s acylhalogenidy mívají vyšší výtěžnost. Estery lze přeměňovat na další estery transesterifikací, tedy reakcí esteru s alkoholem; ta může být kysele i zásaditě katalyzovaná. Odcházející skupinou je zde ovšem alkohol a přímá i zpětná reakce tak budou probíhat podobně rychle. Pomocí výrazného přebytku alkoholu použitého jako reaktant nebo odstraňováním vznikajícího alkoholu (například destilací) se dosáhne převahy přímé reakce.

Kysele katalyzovaná hydrolýza esteru a Fischerova esterifikace jsou navzájem opačné reakce.

Při zásadité hydrolýze esterů dochází k úplné spotřebě zásady a vzniku jednoho ekvivalentu alkoholu a jednoho ekvivalentu karboxylátové soli. Tímto způsobem se z esterů mastných kyselin vyrábějí mýdla.

Estery mohou podstupovat řadu různých reakcí s uhlíkatými nukleofily. Podobně jako acylhalogenidy a anhydridy reagují s Grignardovými činidly za vzniku terciárních alkoholů. Také snadno reagují s enoláty. Při Claisenově kondenzaci enolát jednoho esteru atakuje karbonylovou skupinu druhého esteru 2, čímž se tvoří meziprodukt 3, který odštěpí alkoxyskupinu a vytvoří β-ketoester 4.

Při Claisenově reaguje enolát esteru s esterem za vzniku beta-keto esteru.

Lze provést Claisenovy kondenzace, při kterých je jako nukleofil použit jiný ester, než od kterého je odvozen enolát. Vnitromolekulární obdoba Claisenovy kondenzac se nazývá Dieckmann kondenzace a používá se k přípravě cyklických sloučenin. Estery mohou rovněž kondenzovat s enoláty ketonů a aldehydů na β-dikarbonylové sloučeniny.[4] Zvláštním případem takovéto reakce je Bakerův–Venkataramanův přesmyk, kdy u aromatických ortho-acyloxyketonů proběhne vnitromolekulární nukleofilní acylová substituce a poté přesmyk, přičemž se vytvoří aromatický β-diketon.[5] Dalším případem přesmyku po vnitromolekulární nukleofilní acylové substituci je Chanův přesmyk.

Vzhledem ke své nízké reaktivitě se amidy karboxylových kyselin účastní mnohem menšího počtu reakcí než ostatní acylové sloučeniny. Ve vodě jsou astabilní a jsou asi 100× odolnější vůči hydrolýze než estery.[2] Mohou být ovšem hydrolyzovány na karboxylové kyseliny za přítomnosti zásad nebo kyselin. Stabilita peptidové vazby má svůj biologický význam, protože bílkoviny se skládají z aminokyselin spojených právě tímto druhem vazeb. Jsou dostatečně stabilní na to, aby udržely strukturu bílkovin i ve vodném prostředí, ale dostatečně slabé na to, aby mohly být v případě potřeby narušeny.

Reakce primárních a sekundárních amidů s uhlíkatými nukleofily neprobíhají dobře. Grignardova činidla a organolithné sloučeniny se chovají více jako zásady než jako nukleofily a pouze amidovou skupinu deprotonují. Terciární amidy oproti tomu reagují za vzniku ketonů; amidový anion (NR₂⁻) je velmi silnou zásadou a tedy není dobrou odcházející skupinou. N,N'-dimethylformamid lze použít k zavedení formylové skupiny do sloučenin reakcí s uhlíkatými nukleofily.[6]

Fenyllithium 1 atakuje karbonylovou skupinu na DMF 2 za vzniku čtyřstěnného meziproduktu 3. Protože je dimethylamidový anion špatnou odcházející skupinou, tak k další nukleofilní adici nedochází. V kyselém prostředí je alkoxid protonován na 4 a amin na 5. Eliminací dimethylaminu a ztrátou protonu vznikne benzaldehyd 6.

Karboxylové kyseliny nejsou dobrými reaktanty pro nukleofilní substituce, protože je nelze přímo přeměnit na ostatní acylové sloučeniny. Přeměna na amid je možná, ovšem nelze ji provést v jediném kroku. Spíše než jako nukleofily budou s nimi aminy reagovat jako zásady a tvořit příslušné soli. Zahřívání těchto solí nad 100 °C vede k odštěpení vody a vzniku amidu. Tímto způsobem se získávají amidy v průmyslu i v laboratořích. Za přítomnosti silné kyseliny mohou karboxylové kyseliny podstoupit kondenzační reakce, při kterých se tvoří příslušné anhydridy karboxylových kyselin, které se však mohou hydrolyzovat na původní kyseliny.

Za přítomnosti silných kyselin reagují karboxylové kyseliny s alkoholy nebo fenoly na estery; k přípravě methylesterů je rovněž možné použít diazomethan.

S chloridem thionylu reagují karboxylové kyseliny za tvorby odpovídajících acylchloridů. Nejprve karboxylová kyselina 1 atakuje thionylchlorid za odštěpení chloridového iontu. Vzniklý oxoniový ion 2 je aktivován vzhledem k nukleofilním atakům a je dobrou odcházející skupinou, na rozdíl od běžné karboxylové kyseliny. V následujícím kroku 2 reaguje s chloridovým iontem a vytváří čtyřstěnný meziprodukt 3. Ten poté odštěpí oxid siřičitý a chloridový ion za vzniku protonovaného acylchloridu 4. Chloridový ion deprotonuje acylchlorid na konečný produkt 5, přičemž se přemění na chlorovodík.

Acylchloridy se také dají připravit reakcí karboxylových kyselin s chloridem fosforitým (PCl₃) nebo chloridem fosforečným (PCl₅), mechanismus je podobný. Jeden ekvivalent PCl₃ může zreagovat se třemi ekvivalenty kyseliny, sám se přitom změní na kyselinu fosforitou. PCl₅ reaguje s karboxylovými kyselinami v molárním poměru 1:1 a vytváří oxychlorid fosforečný (POCl₃) a chlorovodík (HCl) jako vedlejší produkty.

Karboxylové kyseliny reagují s Grignarsovými a organolithnými činidly, přičemž vznikají ketony. První ekvivalent nukleofilu funguje jako zásada a deprotonuje kyselinu, zatímco druhý ekvivalent atakuje karboxylovou skupinu za tvorby alkoxidového dianiontu, který je následně protonován a vytváří hydrát ketonu. Většina hydrátů ketonů je značně nestabilních, a tak v rovnovážném stavu výrazně převažuje keton; například rovnovážná konstanta tvorby hydrátu acetonu z acetonu je 0,002.

• Obrázky, zvuky či videa k tématu Nukleofilní acylová substituce na Wikimedia Commons
• Reakce acetanhydridu s acetonem v Organic Syntheses Coll. Vol. 3, p. 16; Vol. 20, p. 6 Article

V tomto článku byl použit překlad textu z článku Nucleophilic acyl substitution na anglické Wikipedii.