Antibiotikum

Alexander Fleming, objevitel penicilinu

Objev antibiotik spolu s anestézií a aplikací hygienických praktik u lékařů (např. mytí rukou a použití sterilizovaných nástrojů) je jeden z nejdůležitějších objevů v současné medicíně. Dnes banální zranění, jako je škrábnutí, s sebou dříve nesla riziko infekce a smrti.

Již 2500 let př. n. l. používali v Číně k léčbě infekcí obklady z plesnivého sojového mléka.^[zdroj?] Stopy antibiotik (tetracyklin z piva) byly nalezeny také v 1600 let starých kosterních pozůstatcích Egypťanů a Núbijců.[3] Antibiotika byla také přijímána přirozeně ve stravě (zelenina obsazující sirné sloučeniny alicin, glukosinoláty). První krůčky k vynálezu antibiotik pro západní medicínu a k pochopení, jak fungují, učinil Louis Pasteur, který v roce 1877 zjistil, že laboratorní zvíře naočkované kulturou B. anthracis společně s kulturou saprofytických bakterií neonemocnělo antraxem. O deset let později německý vědec Rudolf Emmerich náhodou objevil, že zvíře naočkované kulturou Streptococcus erysipelatis neonemocní cholerou a o dva roky později Charles-Joseph Bouchard prokázal, že tutéž ochranu poskytuje Pseudomonas aeruginosa. V průběhu dalších let se zjistilo, že antimikrobiální vlastnosti má i lihový výluh z kolonií a účinná substance byla nazvána pyocyanáza.[4] Stala se prvním antibiotikem používaným v nemocnicích, její vlastní toxicita a nemožnost zajistit stále stejně účinný produkt ale neumožnily její delší používání.

První skutečně účinné objevené antibiotikum pocházelo z plísně. Francouzský doktor Ernest Duchesne zaznamenal už v roce 1896 fakt, že určité plísně rodu štětičkovec (Penicillium) ničí bakterie. Duchesne a jeho výzkum však zůstal zapomenut po celou generaci. Až Alexander Fleming během svého výzkumu antibakteriálního působení lysozymu kultivoval baktérie na agarových plotnách a jedna z nich byla napadena plísní druhu Penicillium notatum. Fleming zaznamenal čistou zónu kolem plísňového podhoubí a pochopil, že plíseň vylučuje něco, co růst bakterií zastavilo. I když nebyl schopen sloučeninu izolovat (beta-laktamový kruh v penicilinové molekule při tehdejších rafinačních metodách nebyl stabilní), svůj objev v roce 1929 popsal ve vědecké literatuře. Protože plíseň byla rodu Penicillium, nazval tuto sloučeninu penicilin.

Zároveň ve 30. letech 20. století německý vědec Gerhard Domagk zkoumal antibakteriální vlastnosti některých barviv. Jedním z nich byl sulfonamid zvaný prontosil, který se ukázal být účinným proti infekcím díky tomu, že se v organismu pacienta metabolizuje na aktivní formu sulfanilimid. Podle současné širší definice to patrně lze kvalifikovat jako první úspěšné použití antibiotika. Po nějaké době Rene Dubos izoloval tyrotricin – antibiotikum používané místně na kožní infekce z půdních baktérií.

Pro zvýšenou potřebou léčby infikovaných ran během 2. světové války bylo mnoho prostředků vloženo do výzkumu a rafinace penicilinu. Tým, který vedl Howard Walter Florey, úspěšně vyprodukoval použitelná množství čisté aktivní složky, která byla rychle testována v klinické praxi. Lékaři byli překvapeni rychlou a spolehlivou léčbou stavů, které byly do té doby těžce léčitelné a často končily smrtí. Další výzkum pak otevřel lidstvu dveře k dosud neznámé úrovni chemického boje proti baktériím.

Antibiotické účinky mají i jisté kovy (jako je stříbro, zlato,[5] měď či slitiny, jako je bronz) a u některých jsou tyto účinky známy a využívány již od starověku.[6] Nově se využívají i ve formě nanočástic. Ovšem i proti těmto prostředkům může vzniknout rezistence.[7]

Ve 21. století roste spotřeba antibiotik především v chudších zemích, kde je spíše menší, ale rozdíly mezi státy jsou značné.[8]

Antibiotika se používají především k léčbě infekčních stavů, někdy však též preventivně (tzv. antibiotická profylaxe). V současnosti je však velkým problémem chybné použití antibiotik – zvláště pak použití nevhodného antibiotika (proti rezistentnímu původci) nebo předepsání antibiotik při léčbě virových onemocnění, jako je rýma nebo chřipka. Přesto však jistá antibiotika mohou stimulovat imunitní systém a tak nepřímo likvidovat virová onemocnění.[9] Při nedodržení celé předepsané dávky antibiotik, obvykle pro pacientův subjektivní pocit zlepšení, nejsou patogenní mikroorganismy zcela zničeny. Kromě selhání léčby vede toto chování k rozvoji antibiotické rezistence u neúplně zahubených populací bakterií. Mohou také způsobovat diabetes.[10]

Antibiotika se uplatňují i v jiných oblastech, než je medicína. Podávání malých množství antibiotik hospodářským zvířatům zvyšuje jejich přírůstky. Od roku 2006 je však jejich používání pro tento účel ve všech státech EU zakázáno.[11] Také při kultivacích mikroorganismů v biotechnologických laboratořích se používají antibiotika, a to v tkáňových kulturách či růstových médiích za účelem potlačení nežádoucí bakteriální kontaminace (v selektivních médiích). Často se používá kombinace několika antibiotik a antimykotik, aby došlo k pokrytí celého spektra mikroorganismů, například od firmy Sigma-Aldrich je dostupná suspenze, jež obsahuje kombinaci penicilinu, streptomycinu a amfotericinu B.

Schematický nákres mechanismu účinku některých antibiotik

Nejdůležitější vlastností antibiotik je selektivita jejich účinku, tzn. že zasahují struktury, které jsou specifické pro mikroorganismy a pacienta víceméně nepoškozují. Podle působení na bakterie se antibiotika dělí na dvě velké skupiny: baktericidní a bakteriostatická. První skupina bakterie hubí (tj. usmrcuje), bakteriostatická zastavují jejich množení, ale mnoho bakteriostatických antibiotik působí ve vyšších koncentracích rovněž baktericidně. Oba dva typy jsou nicméně schopné potlačit růst kolonií in vitro.

Podle mechanismu účinku na bakteriální buňku se dělí antibiotika do několika skupin:

Antibiotika, která inhibují syntézu lipidů a jiných látek pro buněčné stěny:

• beta-laktamová antibiotika, monobaktamy, karbapenemy, glykopeptidy, bacitracin.

Antibiotika, která narušují cytoplazmatickou membránu:

• polyeny, polymyxiny, azoly, amfotericin B, ionofory.

Antibiotika, která inhibují syntézu nukleových kyselin:

• inhibicí DNA-gyrázy: aminoglykosidy, novobiocin, chinolony;
• inhibicí RNA-polymerázy: ansamyciny;

Antibiotika, která interferují s bakteriální proteinovou syntézou:

• vazbou na ribozomální podjednotku 30S: tetracykliny;
• vazbou na podjednotku 30S a 50S: aminoglykosidy;
• vazbou na podjednotku 50S: makrolidy, linkosamidy, amfenikoly, diterpeny, aminocyklitoly;
• zabráněním vestavění aminokyseliny do bílkoviny: amfenikoly.

Antibiotika, která inhibují syntézu kyseliny listové:

• sulfonamidy, trimedoprim.

Stanovení citlivosti diskovou difúzní metodou – v okolí disku s antibiotikem nerostou žádné kolonie bakterie Staphylococcus aureus

Specifická, úzkospektrá antibiotika zasahují buď gramnegativní nebo grampozitivní bakterie, nebo dokonce jen některé bakteriální rody. Naproti tomu širokospektrá antibiotika ničí široké spektrum mikroorganismů, často včetně symbiotické mikroflóry na povrchu sliznic. Účinnost jednotlivých antibiotik však závisí také na umístění infekce a schopnosti pronikat danými tkáněmi až k ložisku infekce.

Ke správné antibiotické terapii je vhodné zjistit citlivost konkrétní patogenní bakterie k antibiotikům. Všechny bakterie totiž nejsou stejně citlivé a některé jsou dokonce rezistentní a dané antibiotikum proti nim nepůsobí. Zjišťuje se proto tzv. minimální inhibiční koncentrace (MIC), což je koncentrace antibiotika, která zabrání růstu bakteriálních kolonií. Koncentrace, která bakterie usmrtí, se označuje jako minimální baktericidní koncentrace (MBC). Je zřejmé, že v případě primárně baktericidních antibiotik se MBC rovná MIC. V celém průběhu terapie by v místě infekce měla být taková koncentrace antibiotika, která odpovídá alespoň minimální inhibiční koncentraci.

Ovšem testování antibiotik na bakterie v kultivačním médiu bohatém na živiny může vést k zavádějícím výsledkům neodpovídajícím prostředí in vivo.[12]

Protože antibiotika jsou heterogenní skupinou látek s různými účinky na bakterie, dělí se na několik tříd podle chemické struktury.[13][14]

Některé bakterie mohou růst i v přítomnosti určitého množství antibiotika; tento jev se nazývá antibiotická rezistence. Může být primární, která je dána druhem bakterie a jejími vlastnostmi – například antibiotika, která narušují syntézu bakteriální buněčné stěny, jsou primárně neúčinná vůči mykoplasmám, které buněčnou stěnu nemají. Sekundární, získaná rezistence je výsledkem přizpůsobení se daného patogenu k účinkům antibiotika. Je zřejmě jedním z vedlejších dopadů jejich chybného užívání a je podobná vzniku pesticidové rezistence u škodlivého hmyzu. Aby se nevyselektovaly na základě evoluční teorie rezistentní kmeny, muselo by být zničeno téměř 100 % infikujících organismů. Přežije-li malá část populace bakterií léčbu a může-li se reprodukovat, průměrná citlivost nové populace na dané antibiotikum bude mnohem menší než u původní populace, protože nová populace vyrostla z nemnohých organismů, které vydržely původní antibiotickou léčbu.

Antibiotická rezistence se stala vážným problémem v rozvojových i vyspělých zemích. V některých nemocnicích je míra antibiotikové rezistence mezi mikroorganismy natolik vysoká, že běžná antibiotika jsou pro léčbu infekcí prakticky nepoužitelná. To vede k častějšímu použití nových a dražších sloučenin, což vzápětí vede k dalšímu vzniku rezistence na tyto nové léky a k nekončící snaze vyvinout nová a odlišná antibiotika pro udržení předstihu před infekcemi.

Kupříkladu Staphylococcus aureus, který byl úspěšně ničen penicilinem ve 40. a 50. letech 20. století, je dnes z 90 % rezistentní na penicilin.[1] Pro účinnou léčbu tak zbyl jen úzký výběr léků, jako je např. vancomycin. Situaci zhoršuje fakt, že geny kódující antibiotickou rezistenci mohou být přenášeny mezi bakteriemi (např. konjugací). Konjugující bakterie, které vůbec nebyly vystaveny působení antibiotik, pak získávají rezistenci od těch, co ji mají. Problém antibiotické rezistence narůstá, pokud jsou antibiotika použita na léčbu viróz (na něž neúčinkují), a když jsou široce používána preventivně (např. v krmivech pro hospodářská zvířata). Těmito způsoby může rezistenci získat velké množství bakterií, z nichž následně vzniknou nové odolné generace.

Bakterie využívají při obraně proti antibiotikům čtyři různé mechanizmy.[15] Změní a tím inaktivují antibiotikum, změní strukturu míst, na které antibiotikum útočí, přepnou metabolické dráhy nebo omezují koncentraci antibiotika v buňce a to buď vylepšením povrchu nebo pomocí buněčných molekulárních pump. Bakteriím lze rezistenci ovlivnit (prodražit) přidáním dalších chemických látek k antibiotiku.

Rezistence se týká i zvířat. V některých zemích se používají jako růstové stimulátory u zvířat, aby se zvýšila produkce.[16]