Tetracykliny

Tetracykliny, též tetracyklinová antibiotika jsou velkou skupinou širokospektrálních antibiotik. Působí primárně bakteriostaticky především proti intracelulárním gramnegativním bakteriím a též proti mnoha druhům grampozitivních bakterií, i když v současnosti je již problémem velké rozšíření rezistence.

Tetracykliny první generace jsou metabolickými produkty streptomycet, další jsou již semisyntetické látky od nich odvozené. Jejich účinek na bakterie spočívá ve vazbě na ribozomy a inhibici syntézy proteinů v bakteriální buňce.

Chemické vlastnosti
Obecná struktura tetracyklinů

Z chemického hlediska jsou tetracykliny semisyntetického původu odvozené od systému čtyř anelovaně spojených šestičlenných cyklů (1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a-oktahydronaftacen). Molekula tetracyklinu obsahuje pět asymetrických center - C-4, -4a, -5a, -6, a -12a. Struktura tetracyklinu byla jednoznačně objasněna použitím techniky 1H NMR[1][2][3] a IR spektroskopie[4]. Tetracyklinová antibiotika jsou maximálně lipofilní v jejich izoelektrickém bodě, který je v rozmezí pH 5-6, což odpovídá pH fyziologického roztoku. Mají tři disociační konstanty odpovídající přítomnosti hydroxylové skupiny v poloze 3 (pKa ~ 3,3), dimethylamino skupiny (pKa ~ 7,5) a hydroxylové skupiny v pozici 12 (pKa ~ 9,4).

Stabilita roztoků tetracyklinů je silně závislá na pH roztoku. V kyselém prostředí dochází k jejich dehydrataci za vzniku anhydrotetracyklinů. Zředěné kyseliny rovněž podporují epimeraci a dochází ke změně konfigurace na chirálním uhlíku C-4 za vzniku 4-epitetracyklinů a 4-epianhydrotetracyklinů.

Degradace tetracyklinů

Historie

Zásadní objevy v oblasti tetracyklinových antibiotik spadají do období 1948 až 1954. Chlortetracyklin jako první antibiotikum tohoto typu byl objeven v roce 1948 v mikroorganismech Streptomyces aureofaciens. Z příbuzného mikroorganismu Streptomyces rimosus byl o několik let později izolován oxytetracyklin a ještě o něco později byl ze S. aureofaciens získán tetracyklin.

Mechanismus působení a spektrum účinku

Tetracykliny pronikají difúzí přes buněčnou stěnu bakterií a přes cytoplazmatickou membránu se do bakteriální buňky dostávají aktivním transportem. Uvnitř buňky citlivých mikroorganismů se reverzibilně váže na receptor 30S podjednotky ribozomů. Na tomto místě tetracyklin zabrání vazbě aminoacyl-tRNA a mRNA a nemůže tak dojít k přidávání aminokyselin k prodlužujícímu se, právě tvořenému peptidovému řetězci. Dochází k inhibici proteosyntézy a zástavě růstu bakterie, tetracykliny působí bakteriostaticky.

Citlivé bakterie

Tetracykliny jsou účinné vůči širokému spektru G+ i G- bakterií, včetně intracelulárních bakterií a některých anaerobů.

Citlivé rody a druhy gramnegativních bakterií
Citlivé druhy a rody grampozitivních bakterií

Rezistence

Přirozeně rezistentní jsou gramnegativní bakterie rodů Aeromonas, Burkholderia, Campylobacter, Serratia, Pseudomonas a druh Proteus vulgaris. Z grampozitivních bakterií jsou odolné mykobakterie. Problémem je narůstající počet sekundárně rezistentních bakterií, zvláště u čeledi Enterobacteriaceae. Častá je rezistence u E. coli, salmonel a rodů Enterobacter, Klebsiella či Proteus, dále se vyskytuje u aktinobacila, hemofilů a u Pasteurella multocida. Z grampozitivních bakterií mohou být rezistentní koaguláza pozitivní stafylokoky, beta-hemolytické streptokoky, enterokoky, Arcanobacterium pyogenes a mykoplasmata. Získaná rezistence na tetracyklinová antibiotika je zprostředkována plasmidy a obvykle spočívá v zabránění aktivního transportu tetracyklinu přes membránu do nitra buňky a ve zrychleném vylučování léčiva.

Farmakokinetika

Tetracyklinová antibiotika se dobře vstřebávají z trávicího traktu, s kationty však tvoří špatně rozpustné cheláty, které jeho resorbci snižují. Vylučují se do žluče a procházejí enterohepatálním oběhem, prostupují placentou i do mléka, dosahují vysokých koncentrací v játrech, ledvinách, plicích i slezině, hromadí se ve vyvíjejících se kostech a zubech. Téměř nejsou metabolizovány a v aktivní formě jsou vyloučeny ledvinami a výkaly.

Toxicita a vedlejší účinky

Tetracyklinová antibiotika jsou relativně netoxická, nesmí se ale podávat dětem z důvodu jejich ukládání v kostech a zubech. Při podávání v dětství způsobí žluté zabarvení skloviny trvalých zubů.

Tetracyklinová antibiotika
Základní tetracykliny
  • Chlortetracyklin: ve veterinární medicíně k léčbě mastitid skotu, infekcí dýchací a trávicí soustavy telat, prasat a drůbeže, infekčních onemocnění a sepsí u mláďat.
  • Tetracyklin
  • Oxytetracyklin
Polosyntetické tetracykliny
  • Rolitetracyklin
Tetracykliny druhé generace
Tetracykliny třetí generace
  • Thiacyklin

Reference
  1. J. Chem. Soc. C 2165 (1971)
  2. J. Org. Chem 31, 613 (1966)
  3. J. Am. Chem. Soc. 87, 134 (1965)
  4. J. Am. Chem. Soc. 75, 5455 (1953)

Literatura
  • Společnost všeobecného lékařství Antimikrobiální terapie pro praktické lékaře. Praha: Sanoma Magazines, 2004.
  • ŠIMŮNEK, Jan, SMOLA, Jiří Antimikrobiální léčiva ve veterinární medicíně. Hradec Králové: Prion, 251 s. ISBN 80-903188-8-6

Externí odkazy
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.