Redukce karbonylových sloučenin

Reakční mechanismus redukce pomocí hydridů kovů spočívá v nukleofilní adici hydridu na karbonylový uhlík. V některých případech se k aktivaci karbonylových skupin používají kationty alkalických kovů, především Li⁺, které se koordinují na karbonylový kyslík, čímž navyšují elektrofilitu karbonylu.

Při redukcích derivátů karboxylových kyselin po redukci hydridem hliníku dochází k eliminaci meziproduktu, čímž se vytvoří aldehyd (který lze dále zredukovat na alkohol):

Při redukcích aldehydů a ketonů hydrid přemění sloučeninu na alkoxid, který je následně protonován a vytvoří se alkohol:

Rezonanční struktury různých karbonylových sloučenin seřazené od nejstabilnější a nejméně reaktivní po nejméně stabilní a nejreaktivnější

Ketony jsou obecně méně reaktivní než aldehydy, protože mají výraznější sterické efekty; alkylová skupina navíc dodává elektronovou hustotu na částečný kladný náboj vazby C=O,[6] aldehydy se tak redukují snadněji než ketony, za použití méně agresivních činidel a v mírnějších podmínkách. Karboxylové kyseliny a estery jsou dále stabilizovány druhým atomem kyslíku, který dodává volný elektronový pár vazbě C=O. Acylhalogenidy jsou nejméně stálé karbonyly, protože halogenidy jsou špatnými donory elektronů a dobrými odstupujícími skupinami.[7]

Z výše uvedených důvodů se nejčastěji redukují acylhalogenidy, ketony a aldehydy, jelikož kyseliny a estery vyžadují tvrdší podmínky.

Redukční schopnosti hydridů jsou ovlivňovány čtyřmi faktory. V prvním případě schopnost protiiontu aktivovat karbonyl závisí na tom, jak dobře se dokáže navazovat na karbonylový kyslík. Lithium má menší atomy a je elektrofilnější než sodík, takže se navazuje silněji a karbonyl aktivuje lépe.[8]

Kationty kovů s vícenásobným nábojem, jako jsou Mg²⁺, Zn²⁺ a Al³⁺, mají větší hustotu náboje a jsou tak i silnějšími aktivátory než Na⁺.[9]

Druhým faktorem je vliv centrálního kovu. Atom hliníku je větší než u boru, takže se na hydridy váže slaběji a je náchylnější k atakům; hlinité hydridy jsou tak lepšími reduktanty než borohydridy.[10]

Význam zde mají také sterické efekty, jež mohou výrazně oslabit redukční schopnosti substituovaných hydridů (které mají jednu nebo více hydridových skupin nahrazených organickými substituenty): například triacetoxyborohydrid sodný (NaBH(OAc)₃) lze použít na selektivní redukci aldehydů za přítomnosti méně reaktivních ketonů, které se neredukují.[11]

Substituenty mohou ovlivnit reaktivitu redukčního činidla i jiným způsobem: acetoxy skupiny snižují reaktivitu NaBH(OAc)₃ nejenom sterickými efekty, ale také odtahováním elektronů. Tuto vlastnost mají rovněž nitrily, zatímco skupiny dodávající elektrony, například alkyly, mohou reaktivitu navyšovat, což se děje například u triethylborohydridu lithného, který je natolik silným nukleofilem, že v průběhu reakce zamezuje nežádoucím přesmykům.

Vzhledem k těmto vlivům je NaBH₃CN velmi slabým redukčním činidlem při pH nad 4, takže přednostně probíhají redukční aminace:

Karbonyl a amin se dehydratují na iminiové meziprodukty, které jsou poté redukčně aminovány za vzniku aminů.

Tetrahydridoboritan sodný je poměrně slabým redukčním činidlem a používá se na redukce ketonů a aldehydů, protože na rozdíl od hydridu lithnohlinitého umožňuje přítomnost mnoha různých funkčních skupin, jako jsou nitroskupiny, nitrily a estery, a jako rozpouštědlo může sloužit voda nebo ethanol.[12]

Hydrid lithnohlinitý a jiné silné reduktanty, jako jsou diisobutylaluminiumhydrid, L-selektrid, diboran, diazen a alan, mohou také redukovat aldehydy a ketony, ale často se nepoužívají, protože jsou jejich reakce nebezpečné.[13] Tyto sloučeniny jsou ovšem vhodné na redukce karboxylových kyselin a esterů na alkoholy, kde borohydrid sodný není dostatečně silný.

V následující tabulce jsou znázorněny různé karbonylové skupiny a činidla, kterými je lze redukovat (účinnost některých reduktantů závisí na podmínkách reakce):

Tabulka možných reakcí karbonylových skupin s redukčními činidly

Příprava aldehydů z derivátů karboxylových kyselin je často obtížná, protože slabší redukční činidla (například borohydrid sodný) nedokáží zredukovat estery a karboxylové kyseliny a silnější (například LiAlH₄) redukují vytvořené aldehydy na alkoholy.[14]

Acylchloridy jsou méně stabilní než aldehydy a ketony, takže se často využívají na syntézy aldehydů spolu se stericky zatíženými anhydridovými donory; slabší redukční činidlo reaguje přednostně s acylchloridem a aldehyd zůstává nezměněn; běžným redukčním činidlem pro tento účel je diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL-H): i když obvykle redukuje všechny karbonyly, tak se redukce zastaví u aldehydu, pokud se použije pouze jeden ekvivalent a za nízké teploty.[15]

U LiAl(OtBu)₃ (připraveného na místě z LiAlH₄ a tBuOH) může také být redukce zastavena na aldehydu, a to podobným mechanismem jako u DIBAL-H.[16]

Tradiční postup přípravy aldehydů bez jejich redukce na alkoholy - pomocí stericky bráněných hydridů a reaktivních karbonylů - je omezen úzkým rozsahem substrátů a silnou závislostí na podmínkách reakce. Jinou možnost představuje redukce derivátu karboxylové kyseliny na alkohol, který se následně zoxiduje na aldehyd. Také lze použít tvorbu thioesteru nebo Weinrebův amid a následnou redukci produktu Fukujamovou redukcí v prvním a Weinrebovou reakcí v druhém případě, nebo katalytickou hydrogenaci, jako je Rosenmundova redukce.

Přeměna karboxylové kyseliny na thioester následovaná Fukujamovou redukcí

Při Fukujamově redukci je karboxylová kyselina nejprve přeměněna na thioester reakcí s thiolem (podobnou esterifikaci),[17] thioester se poté redukuje na aldehyd pomocí silylhydridu a palladiového katalyzátoru.

Při Weinrebově syntéze ketonů se acylchlorid nejprve přemení na Weinrebův amid, který poté reaguje s organokovovou sloučeninou za vzniku ketonu, případně s hydridem lithnohlinitým na aldehyd:[18]

Weinrebův amid se redukuje přes stabilní chelát, čímž se liší od reakcí s hydridy, kde se vytváří elektrofilní karbonyly; chelát se tak redukuje jen jednou:

Rosenmundovou redukcí se přeměňují acylchloridy na aldehydy reakcí s plynným vodíkem za katalýzy síranem palladnatým nebo barnatým, jejichž malý povrch zabraňuje přeredukování.[19]

Aromatické karbonylové sloučeniny se lépe redukují na příslušné deriváty cykloalkanů než na alifatické sloučeniny.[22] Ketony lze za mírných podmínek na odpovídající alkylbenzeny přeměnit pomocí katalytických hydrogenací[23][24] nebo Birchových redukcí.[25]

Cyklohexanony mohou být zdroji hydridů atakovány axiálně, kdy vznikají ekvatoriální alkoholy, nebo ekvatoriálně za vzniku axiálních alkoholů. U axiálního ataku (znázorněného červeně) na hydrid působí 1,3-diaxiální napětí. V případě ekvatoriálního ataku (znázorněného modře) hydrid tyto interakce nepůsobí, ale uplatňuje se nevýhodné torzní napětí pokud se vznikající alkohol s navazovaným vodíkem v meziproduktu překrývají (což ukazuje Newmanova projekce axiálního alkoholu).

Redukční činidla ss velkými molekulami, například LiBH(Me₂CHCHMe)₃, jsou stíněné 1,3-axiálními interakcemi a vážou se tak ekvatoriálně.[12] Malá redukční činidla, jako je NaBH₄, přednostně atakují axiálně, čímž se vyhýbají zákrytovým interakcím, protože 1,3-diaxiální interakce jsou u nich slabé; tuto převahu vyvolávají částečně také sterické důvody.[28]

Posílením sterických efektů (a také 1,3-axiálních interakcí) se ovšem sníží vliv axiálních ataků, a to i u malých hydridových donorů.[29]

Při redukcích chirálních ketonů se vytvářejí chirální sekundární alkoholy; vznik určitých enantiomerů lze řídit chirálními katalyzátory.

Často používanými enantioselektivními redukcemi karbonylových sloučenin jsou Nojoriova asymetrická hydrogenace (redukce beta-ketoesterů pomocí Ru/BINAP) a Coreyova–Itsunova redukce (BH₃, chirální katalyzátor odvozený od prolinu).