Buchwaldova–Hartwigova aminace

První palladiem katalyzovaná reakce vytvářející vazbu C-N byla popsána roku 1983; šlo o reakci určitých arylbromidů s N,N-diethylamino-tributylcínem za přítomnosti 1 molárního procenta PdCl₂[P(o-tolyl)₃]₂. Bylo vyzkoušeno několik arylbromidů, ovšem jen při použití elektronově neutrálních a stericky nenarušovaných bylo dosaženo dobrých výtěžností.[3]

V roce 1984 popsali Dale L. Boger a James S. Panek vznik vazby C–N za přítomnosti stechiometrického množství tetrakis(trifenylfosfin)palladia v reakci, která byla součástí syntézy lavendamycinu. Pokusy o opakování této reakce byly neúspěšné.[4]

Reakce vytvářející vazbu C-N při totální syntéze lavendamycinu

V roce 1994 zveřejnil John F. Hartwig studii zaměřenou na sloučeniny palladia, které použil Migita, a zjistil, že aktivním katalyzátorem je d¹⁰ komplex Pd[P(o-tolyl)₃]₂, rovněž navrhl katalytický cyklus, jehož součástí je oxidační adice arylbromidu.[5]

Ve stejném roce Stephen Buchwald zveřejnil rozšíření Migitova výzkumu, v němž uvedl dvě významná vylepšení. První z nich byla transaminační reakce Bu₃SnNEt₂ následovaná odstraněním těkavého diethylaminu pomocí argonu, což umožnilo použití většího počtu primárních i sekundárních, acyklických i cyklických, aminů. Druhá spočívala v menších změnách při použití arenů s vysokými či nízkými elektronovými hustotami (vyšší teploty, delší reakční doba); nebyly ovšem použity ortho-substituované areny.[6]

Roku 1995 se ukázalo, že tyto reakce lze provádět pomocí volných aminů za přítomnosti terc-butoxidu sodného nebo bis(trimethylsilyl)amidu lithného jako zásady, která umožnila spojování molekul organocínové sloučeniny s aminy. I když tak bylo dosaženo vyšší rychlosti reakce, tak bylo možné použít téměř výhradně jen sekundární aminy, protože docházelo k beta-hydridové eliminaci bromarenů.[7][8]

Tyto studie vedly k vývinu první generace Buchwaldových–Hartwigových katalytických systémů. Později byly objeveny fosfinové ligandy, které umožnily použití širšího spektra aminů i arylových skupin, jako jsou aryljodidy, arylchloridy a aryltrifláty, a také provádění reakcí za pokojové teploty a pomocí slabších zásad.

Reakční mechanismus Buchwaldovy–Hartwigovy aminace je podobný jako u palladiem katalyzovaných reakcí vytvářejících vazbu C-C. Jeho součástí jsou oxidační adice arylhalogenidu na sloučeninu Pd(0), adice aminu na oxidačně adiční komplex a deprotonace následovaná redukční eliminací. Společně s redukční eliminací mohou probíhat vedlejší reakce, při kterých u aminu dochází k beta-hydridové eliminaci za vzniku iminu dehydrohalogenovaného arenu.[9]

V průběhu vývoje reakce byly pomocí mechanistických studií identifikovány některé vedlejší produkty. Při těchto studiích se také ukázalo, že může, v závislosti na tom, zda jsou použity monodentátní či chelatující fosfinové ligandy, probíhat různými způsoby.

Katalytický cyklus probíhá takto:[10][11][12][13]

Katalytický cyklus u systému obsahujícího monodentátní fosfinový ligand

Při použití systému monodentátního ligandu a monofosfinové sloučeniny palladia pravděpodobně vzniká palladnatá sloučenina, která je v rovnováze s μ-halogenovým dimerem. Stabilita tohoto dimeru závisí na druhu halogenu a klesá v pořadí I > Br > Cl, proto nejspíše aryljodidy s katalyzátory první generace reagují pomalu. Poté se vytvoří komplex aminu s ligandem, který je deprotonován zásadou a vznikne amid palladia (při použití chelatujícího ligandu tyto dva kroky probíhají v obráceném pořadí, ke komplexaci zásady dojde před vznikem amidu). Vzniklý meziprodukt podléhá redukční eliminaci, čímž se utvoří produkt a dojde k obnovení katalyzátoru. Může se ovšem objevit vedlejší reakce v podobě beta-hydridové eliminace, která vede ke tvorbě iminu a dehydrohalogenovaného arenu.

Je-li použit chelatující ligand, tak nedochází ke vzniku monofosfinového meziproduktu; místo toho za přítomnosti L₂Pd komplexu proběhne oxidační adice, tvorba aminu a redukční eliminace. K redukční eliminaci může dojít u tetrakoordinovaného bisfosfinového i trikoordinovaného monofosfinového arylpalladiumamidového komplexu, přičemž u trikoordinovaného probíhá obecně rychleji. U trikoordinovaných ligandů se navíc objevuje také β-hydridové eliminace. U arylpalladiových komplexů obsahujících chelatující fosfiny probíhá pomalu, a tak je v těchto případech nejvýznamnější reakcí redukční eliminace.[14]

Vzhledem k významu tvorby vazeb C-N při syntéze léčiv a přírodních látek se Buchwaldova–Hartwigova aminace často používá v organické syntéze při jejich úplných syntézách a průmyslové výrobě.[22] Průmyslová využití zahrnují α-arylaci karbonylových sloučenin (ketonů, aldehydů, esterů, amidů karboxylových kyselin) a nitrilů.[23]

I když lze Buchwaldovu–Hartwigovu aminaci provést s velkým počtem různých dvojic aryl-amin, tak jsou potřebné podmínky reakce značně závislé na volbě substrátu. Používá se několik systémů ligandů, každý s různými možnostmi použití i omezeními; vhodné reakční podmínky závisejí na sterických a elektronových vlastnostech obou složek systému. Níže jsou uvedeny substráty a vhodné podmínky reakce pro nejčastější katalytické systémy (nejsou uvedeny N-heterocyklické karbenové ligandy a ligandy s velkými úhly ligand-kov-ligand, jako například Xantfos a SPANfos).[9]

Bidentátní fosfinové ligandy

Vývin difenylfosfinonaftylových (BINAP) a (difenylfosfino)ferrocenových (DPPF) ligandů pro Buchwaldovu–Hartwigovu aminaci umožnil první provedení této reakce u primárních aminů a také zapojení aryljodidů a triflátů (předpokládá se, že bidentátní ligandy zamezují tvorbě dimeru jodidu palladnatého po oxidační adici, což reakci urychluje). Při použití těchto ligandů reakce obvykle probíhá rychleji a dosahuje se vyšší výtěžnosti než s katalyzátory první generace. Jejich objev se původně zdál být v rozporu s mechanistickými studiemi naznačujícími, že jako aktivní katalyzátor působí u katalyzátorů první generace monodentátní komplexy.[25][26][27]

Příklady bidentáních ligandů

Chelatační účinky těchto ligandů pravděpodobně zamezují beta-hydridové eliminaci tím, že znepřístupňují reakční místo. U α-chirálních aminů při jejich použití nedochází k racemizaci, která se objevuje při použití katalytických systémů první generace.[28]

Zabránění racemizace aminu při použití chelatujících ligandů

Stericky stíněné ligandy

Objemné tri- a dialkylové fosfinové ligandy použité jako součásti katalytických systémů při Buchwaldově–Hartwigově aminaci umožňují reakce velkého počtu aminů (primárních, sekundárních, odtahujících elektrony, heterocyklických...) s arylchloridy, bromidy, jodidy i trifláty. Jako zásady lze pak navíc obvyklých alkoxidů či silylamidů použít hydroxidy, uhličitany nebo fosforečnany. Buchwaldova skupina vyvinula řadu dialkylbiarylfosfinových ligandů, zatímco Hartwigova skupina se soustředila na ligandy odvozené od ferrocenu a trialkylfosfinů.[29][30][31][32][33][34]

Výrazný nárůst aktivity u těchto ligandů bývá spojován se sterickým upřednostňováním jednovazných sloučenin palladia v celém průběhu katalytického cyklu, což vede k urychlení oxidační adice, tvorby amidu a redukční eliminace. Některé z těchto ligandů také navyšují poměr rychlosti redukční eliminace k rychlosti beta-hydridové eliminace pomocí interakce arenu s palladiem, která zvyšuje elektronovou hustotu.[19][20]

Při použití katalyzátorů s takovými ligandy je dokonce možné použít aminy se skupinami odtahujícími elektrony a heterocyklické substráty, které často deaktivují katalyzátory obsahující palladium.[35][36]

Heteoarylové a amidové substráty při Buchwaldově–Hartwigově aminaci

Ekvivalenty amoniaku

Buchwaldovy–Hartwigovy aminace s použitím amoniaku jsou obtížně proveditelné kvůli jeho silné vazbě na palladnaté komplexy. Tento problém se podařilo vyřešit s použitím reaktantů, které slouží jako ekvivalenty amoniaku; příkladem takových látek jsou benzofenonimin a silylamidy.[37][38][39]

Ekvivalenty amoniaku v Buchwaldově–Hartwigově aminaci

Je znám katalytický systém, obsahující ligand typu josifos, za jehož přítomnosti lze provést Buchwaldovu–Hartwigovu aminaci přímo s amoniakem.[40]

Za podobných podmínek jako při aminaci lze provést také reakce alkoholů s arylhalogenidy za vzniku příslušných aryletherů. Touto reakcí lze nahradit jiné, probíhající za tvrdších podmínek, jako je Ullmannova kondenzace.[41][42]

Příprava aryletherů

Podobně mohou také reagovat thioly a thiofenoly za tvorby arylthioetherů. Jsou také známy reakce ekvivalentů sulfanu s arylhalogenidy, při kterých rovněž vznikají thiofenoly.[43]

Enoláty a podobné uhlíkaté nukleofily mohou reagovat například s α-arylketony, malonáty a nitrily. Možnosti těchto reakcí jsou ovlivňovány použitými ligandy podobně jako Buchwaldova–Hartwigova aminace a i zde je známo několik katalytických systémů.[44] U těchto procesů bylo vyvinuto několik enantioselektivních variant.[45][46]

Bylo také vyvinuto několik variant této reakce, při kterých se jako katalyzátory místo sloučenin palladia používají komplexy mědi a niklu.[18]