Liečba rakoviny

Nádorové rakovinové ochorenia sa dajú liečiť chirurgickým zásahom, ak je nádor odstránený vcelku; v praxi to však nie je nie vždy možné. Keď rakovina ešte pred operáciou metastazuje na iné miesta v tele, kompletné chirurgické odstránenie nádoru už obyčajne nie je možné. V halstediánskom modeli rakoviny rastú nádory lokálne, potom sa šíria do lymfatických uzlín a neskôr do zvyšku tela. To viedlo k popularite lokálnej, iba chirurgickej liečby malých nádorov. Ale aj u malých lokalizovaných nádorov je dnes vo zvýšenej miere vnímaný ich metastatický potenciál.

Príklady chirurgickej liečby zahŕňajú mastektómiu v liečbe rakoviny prsníka, či prostatektómiu v liečbe rakoviny prostaty. Cieľom chirurgickej liečby môže byť odstránenie nádoru alebo celého orgánu.[7] Jediná nádorová bunka, neviditeľná voľným okom, môže znovu vyrásť procesom, ktorý sa nazýva (loko)recidíva. Z tohto dôvodu patológ skúma odobrané tkanivo aby určil, či je okolo odstráneného tumoru prítomný lem zdravého tkaniva. Tak sa znižuje šanca, že mikroskopické rakovinové bunky zostali v tele pacienta.

Okrem odstránenia primárneho nádoru je chirurgická liečba často potrebná pre staging – určenie rozsahu ochorenia a či metastázovalo do regionálnych lymfatických uzlín. Staging je hlavným určujúcim faktorom prognózy a potreby adjuvantnej (prídavnej) liečby. Niekedy je chirurgická liečba potrebná pri kontrole symptómov onkologického ochorenia, keď napríklad nádor tlačí na miechu alebo spôsobí kritické zúženie čriev. Tieto postupy sa označujú ako paliatívna liečba.

Operácia môže byť vykonaná pred alebo po iných formách liečby. Liečba pred operáciou je označovaná ako neoadjuvantná. Predoperačné použitie chemoterapie umožňuje onkológom lepšie zhodnotenie efektivity liečby a môže zjednodušiť chirurgické odstránenie nádoru. Jej význam je však pri rôznych typoch nádorových ochorení rôzny.[8]

Rádioterapia je využitie ionizujúceho žiarenia na zabíjanie rakovinových buniek a zmenšenie nádorov. Rádioterapia môže byť aplikovaná externe (zvonka cez povrch kože bez jej narušenia) cez externý lúč rádioterapie (ERT) alebo interne (aplikáciou žiarenia priamo do orgánu či nádoru, často invazívne) cez brachyterapiu. Na dopravenie príslušnej dávky do cieľa používa špeciálne zariadenia. Účinky rádioterapie sú lokalizované a obmedzené len na liečenú oblasť tela. Rádioterapia poškodí, alebo zničí bunky v liečenej oblasti ("cieľové tkanivo") poškodením ich genetického materiálu, čo im znemožní naďalej rásť a deliť sa. Hoci žiarenie poškodí okrem rakovinových buniek aj zdravé bunky tela, väčšina zdravých buniek sa môže spamätať z účinkov žiarenia a riadne fungovať. Cieľom rádioterapie je poškodiť čo najviac rakovinových buniek a zároveň čo najmenej poškodiť okolité zdravé tkanivo. Preto je niekedy rádioterapia frakcionovaná (rozdelená na viacero etáp), čo umožňuje zdravému tkanivu medzi etapami regenerovať.

Rádioterapia môže byť použitá pri liečbe takmer každého typu solídnych nádorov, vrátane rakoviny mozgu, prsníka, maternice, hrtana, pečene, pľúc, pankreasu, prostaty, kože, žalúdka alebo mäkkých tkanív (sarkómov). Žiarenie sa tiež používa na liečbu leukémie a lymfómov. Dávka žiarenia závisí od mnohých faktorov, vrátane rádiosenzitivity (citlivosti nádoru na ionizujúce žiarenie) nádoru a prítomnosti tkanív a orgánov v okolí, ktoré môžu byť žiarením poškodené.

Tak, ako každá forma liečby, ani rádioterapia nie je bez vedľajších účinkov. Zabije rakovinové bunky poškodením ich DNA (molekula vnútri bunky, ktorá nesie genetickú informáciu). Rádioterapia môže buď poškodiť DNA priamo alebo nepriamo vytvorením nabitých častíc (voľných radikálov) v rámci bunky, ktoré môžu spôsobiť poškodenie DNA. Externá rádioterapia sa bežne používa napr. pri liečbe nádorov mozgu. Ožiarená oblasť zahŕňa typicky nádor samotný a čiastočne aj okolité zdravé tkanivo. Pri metastatických nádoroch či metastázach do mozgu môže byť ožiarený celý mozog.

Rádioterapia nemusí byť vhodná pri liečbe nádorov diagnostikovaných v neskorom štádiu alebo lokalizovaných na zraniteľných miestach v tele. Navyše žiarenie môže mať výrazné vedľajšie účinky, hlavne ak sa používa u detí. Zistilo sa, že prínos liečby môže byť značný, ale spôsobuje výrazné vedľajšie účinky, ktoré ovplyvňujú kvalitu života mladých pacientov. U detí rádioterapia často spôsobuje dlhodobé vedľajšie účinky, ako napríklad stratu sluchu či slepotu. U detí po ožiarení mozgu, existuje vysoké riziko spomaleného kognitívneho vývoja. Štúdia Reddy A. T. poukázala na výrazný pokles IQ pri použití vyšších dávok žiarenia, špeciálne u detí s nádormi mozgu. Preto sa u detí, ak je to možné, preferuje chirurgická liečba.

Chemoterapia je liečba rakoviny pomocou "protirakovinových" liekov, ktoré môžu zničiť rakovinové bunky. Pojmom "chemoterapia" sa zvyčajne myslia cytotoxické lieky, ktoré ovplyvňujú rýchlo sa deliace bunky vo všeobecnosti, v kontraste s cielenou terapiou (pozri nižšie). Chemoterapeutiká rôzne zasahujú do bunkového delenia, napr. do kopírovania DNA alebo oddelenia novovzniknutých chromozómov. Väčšina foriem chemoterapie cieli na všetky rýchlo sa deliace bunky a nie je špecifická len pre rakovinové bunky. Určitá miera špecifickosti môže pochádzať z neschopnosti mnohých rakovinových buniek opraviť poškodenú DNA, zatiaľ čo normálne bunky to vo všeobecnosti dokážu. Teda, chemoterapia má potenciál poškodiť zdravé tkanivo, najmä to, ktoré má vysokú frekvenciu nahrádzania, teda ho tvoria rýchlejšie sa deliace bunky (napríklad tkanivo črevnej sliznice). Tieto bunky sa po chemoterapii zvyčajne "opravia" samé.

Pretože niektoré lieky fungujú lepšie v kombinácii ako samostatne, lekári pacientom často podávajú dva alebo viac liekov v rovnakom čase. Toto sa nazýva "kombinovaná chemoterapia". Väčšina chemoteraerapeutických postupov dnes pozostáva z takýchto kombinácií.[9]

Liečba niektorých leukémií a lymfómov vyžaduje použitie vysokých dávok chemoterapie a celkového telesného ožiarenia (Total body irradiation – TBI). Takáto liečba oslabuje a poškodzuje kostnú dreň, a teda schopnosť tela obnoviť a doplniť krv. Z tohto dôvodu sa zber kostnej drene alebo periférnych krvných kmeňových buniek sa vykonáva pred ablatívnou (oslabujúcou) časťou terapie, aby sa umožnila obnova po liečbe. Toto je známe ako autológna transplantácia kmeňových buniek. Prípadne sa hematopoetické kmeňové bunky sa môžu transplantovať od vhodných nepríbuzných darcov (Matched unrelated donor – MUD).

Cielená terapia, ktorá sa začala používať koncom deväťdesiatych rokov, má významný vplyv pri liečbe niektorých typov rakoviny. Je v súčasnej dobe veľmi aktívnym výskumným poľom. Táto terapia pozostáva z použitia látky špecifickej pre abnormálne, deregulované bielkoviny nádorových buniek. Terapeutiká cielené na malé molekuly sú zvyčajne inhibítormi (spomaľovačmi účinku/funkcie) enzymatických domén na zmutované, premnožené, alebo inak kritické bielkoviny v nádorových bunkách. Významným príkladom sú inhibítory tyrozínkinázy imatinib (Gleevec/Glivec) a gefitinib (Iressa).

Terapia monoklonálnou protilátkou je ďalšia stratégia, v ktorej terapeutickým prostriedkom je protilátka, ktorá sa špecificky viaže na bielkoviny na povrchu nádorových buniek. Príklady zahŕňajú anti-HER2/neu protilátku trastuzumab (Herceptin) používanú pri rakovine prsníka, a anti-CD20 protilátka rituximab, používaná v rôznych zhubných ochoreniach B-buniek.

Cielená terapia môže tiež zahŕňať malé peptidy ako „navádzacie zariadenia“. Tieto sa môžu viazať na receptory povrchu bunky alebo na ovplyvnenú mimobunkovú sieť ("extracellular matrix") v okolí nádoru. Rádionuklidy, ktoré sú napojené na tieto peptidy (napr. RGDs) nakoniec rakovinové bunky zabijú, ak sa nuklidy rozpadnú v blízkosti takejto bunky. Najmä oligo – alebo multiméry týchto viazaných "motívov" sú veľmi zaujímavé, pretože môžu viesť k zvýšeniu nádorovej špecifickosti a avidity.

Fotodynamická liečba (PDT) je liečba rakoviny s účasťou fotosenzitizéra, kyslíka v tkanivách a svetla (často pomocou laserov[10]). PDT môže byť použitá ako liečba pre bazocelulárny karcinóm (Basal cell carcinoma – BCC) alebo rakovinu pľúc; PDT môže byť tiež užitočná pri odstraňovaní stôp malígneho tkaniva po chirurgickom odstránení veľkých nádorov.[11]

Vysokoenergetický terapeutický ultrazvuk môže zvýšiť dávkovanie protirakovinovej látky a nanomedicínskych látok do cieľovej lokality nádoru až 20-násobne proti tradičným cieleným liečbam rakoviny.[12]

A karcinómom obličiek (nižšie vľavo) v obličiek vzorky.

Imunoterapia rakoviny sa vzťahuje na celý rad terapeutických stratégií určených k tomu, aby u pacienta bojoval proti rakovine jeho vlastný imunitný systém. Súčasné metódy pre generovanie imunitnej odpovede na nádory zahŕňajú intravezikálnu BCG imunoterapiu pre povrchovú rakovinu močového mechúra a použitie interferónov a iných cytokínov na navodenie imunitnej odpovede pri karcinóme obličiek a u pacientov s melanómom. Vakcíny na vytváranie špecifických imunitných reakcií sú predmetom intenzívneho výskumu pri mnohých nádoroch, najmä malígnom melanóme a karcinóme obličky. Sipuleucel-T je vakcíne podobná stratégia v štádiu pokročilých klinických testoch pre rakovinu prostaty, v ktorej sa na dendritické bunky pacienta ukladajú peptidy prostatickej kyselinovej fosfatázy, čím sa vyvolá špecifická imunitná odpoveď na bunky pôvodom z prostaty.

Aj alogénnu hematopoetickú transplantáciu kmeňových buniek ("transplantáciu kostnej drene" z geneticky non-identického darcu) možno považovať za formu imunoterapie, pretože imunitné bunky darcu často napádajú nádor, tento jav je známy ako ako štep-verzus-nádor účinok. Z toho dôvodu alogénne HSCT vedú k lepším liečebným výsledkom ako autológne transplantácie pre viaceré typy rakoviny, hoci vedľajšie účinky sú tiež závažnejšie.

Imunoterapia založená na bunkách, pri ktorej pacienti dostanú NK bunky (Natural Killer Cells – NK) a cytotoxické T-Lymfocyty (CTL) sa používajú v praxi v Japonsku od roku 1990. Táto liečba sa spolu s inými druhmi, ako chirurgická liečba, rádioterapia alebo chemoterapia nazýva ako terapia pomocou Autológneho Imunitného Doplnku Terapie (AIET).[13][14]

Rast niektorých druhov rakoviny môže potlačiť podávanie alebo blokovanie niektorých hormónov. Medzi nádory, ktoré sú citlivé na hormóny, patria niektoré typy rakoviny prsníkov a prostaty. Súčasťou doplnkovej liečby rakoviny býva odstránenie alebo blokovanie estrogénu alebo testosterónu. Pri určitých druhoch rakoviny môže byť pri terapii prospešné, ak pacient dostáva agonistu (pôsobiaceho rovnako), prípadne antagonistu hormónu (s protichodným účinkom).

Na to, aby nádor mohol rásť a metastazovať, potrebuje podporu okolitého tkaniva. Toto tkanivo, označované ako nádorová stróma, sa skladá z fibroblastov, infiltrovaných zápalových buniek a krvných a lymfatických endoteliálnych buniek. Tumor si však predovšetkým začne vytvárať vlastné cievne zásobenie – tento proces sa nazýva nádorová angiogenéza. Rastu nádoru možno zamedziť pomocou inhibítorov, ktoré rozsiahlu tvorbu ciev potlačia. Niektoré inhibítory, ako napríklad bevacizumab, už boli schválené a sú súčasťou klinickej praxe. Hlavnou výhradou voči antiangiogénnym liekom je, že sú zacielené iba na jeden z mnohých faktorov, ktoré u zdravých aj rakovinových buniek vplývajú na rast ciev. Cievny rast môžu napriek nasadeniu inhibítorov naďalej stimulovať zvyšné faktory. Pri tomto type liečby je tiež problematický spôsob užívania lieku, ako aj ustálenie cievneho zásobovania tumoru.[15]

Syntetická letalita vzniká vtedy, keď kombinácia porúch v expresii dvoch alebo viacerých génov vedie k bunkovej smrti, kým nedostatok iba jedného z týchto génov k smrti nevedie. Poruchy môžu vzniknúť prostredníctvom mutácií, epigenetických zmien alebo inhibítorov jedného alebo oboch génov.

Rakovinovým bunkám často chýba opravný gén DNA.[16][17] Táto chyba opravy DNA môže byť spôsobená napríklad mutáciou. Ak je aj náhradná opravná cesta DNA potlačená, potom nádorové bunky môžu byť zabité syntetickou letalitou. Nenádorové bunky s neporušenou počiatočnou cestou môžu prežiť.

Mutácie v opravných génoch DNA BRCA1 alebo BRCA2 (aktívnych v homologickej rekombinačnej oprave) sú synteticky letálne pri inhibícii opravného génu DNA PARP1. [18][19]

Rakovina vaječníkov má mutačnú chybu v DNA opravných génoch BRCA1 asi u 18% pacientov (u 13% sú to mutácie v zárodkovej línii a u 5% somatické mutácie). Olaparib, inhibítor PARP, schválila v roku 2014 americká FDA pre použitie pri takej rakovine vaječníkov, ktorá bola predtým neúspešne liečená chemoterapiou.[20] V roku 2016 schválila FDA PARP inhibítor rucaparib na liečbu tých žien s pokročilou rakovinou vaječníkov, ktoré už boli liečené aspoň dvomi chemotherapeutickými liečbami a majú mutáciu génu BRCA1 alebo BRCA2.[21]

U rakoviny hrubého čreva sa epigenetické chyby v WRN géne zdajú byť synteticky letálne v kombinácii s inaktiváciou TOP1. Najmä inaktivácia TOP1 irinotecanom bola synteticky letálna u pacientov s rakovinou hrubého čreva s nedostatočným vyjadrením DNA opravného WRN génu.[22] V štúdii z roku 2006 malo 45 pacientov nádory hrubého čreva s hypermetylovanými promotérmi WRN (umlčaná expresia WRN) a 43 pacientov malo nádory s nemetylovanými promotérmi WRN génov, takže proteínová expresia WRN génov bola vysoká. Irinotecan bol prospešnejší u pacientov s hypermetylovanými WRN promotérmi (prežitie 39,4 mesiacov) ako u pacientov s nemetylovanými WRN promotérmi (prežitie 20,7 mesiacov). Promotér WRN génu je hypermetylovaný v 38 % prípadov rakoviny hrubého čreva.

Hospic je inštitúcia, ktorá poskytuje starostlivosť o pacienta v pokročilom štádiu ochorenia a ktorého prognóza je menej ako 6 mesiacov. Hospicovú starostlivosť si pacienti volia v prípadoch, kedy liečba spôsobuje príliš nepríjemné vedľajšie účinky, pacient má minimálnu šancu na vyliečenie alebo predĺženie života, a radikálnu terapiu chce vymeniť za dlhšie obdobie relatívne normálneho života. Pacienti v hospici zvyčajne majú prístup k terapii (napríklad radiačnej terapii), ak sa používajú na liečbu príznakov, nie ako pokus o vyliečiť rakovinu.

Exozómy sú membránové vezikuly produkované takmer všetkými bunkami a nesúce rôzne molekuly.[25] Pevné nádory ich vylučujú do telesných tekutín, ako je krv a moč. Súčasný výskum používa exozómy ako metódu detekcie a monitorovania rôznych typov rakoviny.[26][27] Snahou je odhaliť rakovinu s vysokou citlivosťou a špecifickosťou prostredníctvom detekcie špecifických exozómov v krvi alebo v moči. Rovnaký postup možno použiť aj na presnejšie sledovanie postupu liečby pacienta. Dokázalo sa, že enzýmovo viazaný lektínový špecifický test alebo ELLSA dokáže priamo zistiť z tekutých vzoriek exozómy produkované bunkami melanómu.[28] ELLSA priamo meria exozómové častice v komplexných roztokoch a dokáže detegovať exozómy z iných zdrojov, vrátane rakoviny vaječníkov a makrofágov infikovaných tuberkulózou.

Exozómy vylučované nádormi sa považujú za zodpovedné za spustenie programovanej bunkovej smrti (apoptóza) imunitných buniek; prerušenie signalizácie T-buniek potrebnej na uvedenie imunitnej odpovede; inhibíciu tvorby protinádorových cytokínov a majú dôsledky na šírenie metastáz a umožnenie angiogenézy.[29] V súčasnosti sa vykonávajú štúdie s "lektínovou afinitnou plazmaferézou" (LAP). LAP je metóda krvnej filtrácie, ktorá sa selektívne zameriava na nádorové exozómy a odstraňuje ich z krvného obehu. Predpokladá sa, že znižovanie exozómov v krvnom riečisku u pacienta spomalí postup rakoviny a súčasne zvýši jeho vlastnú imunitnú odpoveď.

Incidencia výskytu rakoviny počas tehotenstva stúpa vzhľadom na stúpajúci vek tehotných žien a taktiež vďaka náhodným nálezom nádorov maternice v rámci prenatálneho ultrazvukového vyšetrenia.

Liečba rakoviny musí byť zvolená tak, aby spôsobila čo najmenej škody ako žene tak aj jej embryu/plodu. V niektorých prípadoch môže byť odporúčaný terapeutický potrat.

Rádioterapia je vylúčená a chemoterapia vždy predstavuje riziko potratu a vrodených malformácií.[34] Málo je známe o účinkoch týchto liekov na dieťa.

Aj keď liek neprechádza placentou a na dieťa, niektoré formy rakoviny môžu poškodiť jej bariérovú schopnosť. Niektoré formy rakoviny kože môže dokonca metastázovať do tela dieťaťa.

Diagnostika je tiež sťažená, pretože je počítačová tomografia je relatívne kontraindikovaná pre použitie ionizujúceho žiarenia. Magnetická rezonancia sa dá použiť v normálnom režime.

Vzhľadom na ťažkosti pri diagnostike a liečbe rakoviny počas tehotenstva sú alternatívne metódy buď vykonať cisársky rez, keď je dieťa životaschopné, aby sa mohla začať agresívnejšia liečba rakoviny, alebo, ak je nádor natoľko zhubný, že je nepravdepodobné, že bude matka schopná čakať bez liečby celé tehotenstvo, je možné vykonať terapeutický potrat.

Fetálne nádory sú niekedy diagnostikované, ešte v čase, keď je plod v maternici. Teratóm je najbežnejší typ nádoru plodu a je zvyčajne benígny. V niektorých prípadoch sú tieto nádory chirurgicky ošetrené, kým je plod ešte v maternici.