Interleukin 33

Jedná se o cytokin patřící do rodiny Interleukinu-1, kam patří například také IL-1α, IL-1β, IL-1ra, Il-18, IL-36α, IL-36β, IL-36γ, IL-36ra, IL-37 a IL-38. IL-33 je produkovaný především fibroblasty a epiteliálními a endoteliálními buňkami gastrointestinálního traktu, plic a kůže.[2] Je ligandem pro ST2 receptor (někdy také označovaný jako IL-1RL1), který je hojně exprimován na buňkách vrozené imunity (především eozinofily, bazofily, mastocyty, makrofágy a ILC2) a na Th2 buňkách. Naopak není exprimován na Th1 a regulačních T-lymfocytech. Po jeho navázání dochází k asociaci cytoplazmatického proteinu IL-1RAcP a receptoru přes TIR doménu, k následnému navázání adaptorového proteinu MyD88 a k aktivaci MAPK kinázy, p38, ERK a NFκB.[3] To u Th2 lymfocytů vede k produkci cytokinů IL-5 a IL-13. Navíc může pro Th2 lymfocyty sloužit jako chemoatraktant.[3] IL-33 je často spojován s alergickými a dalšími patologickými stavy, jako například s atopickou dermatitidou, astmatem, anafylaktickým šokem či s nespecifickými střevními záněty.[3][4][5] Naopak se zdá, že u některých chorob má IL-33 protektivní funkci, například u obezity, diabetu 2. typu či u aterosklerózy.[3]

IL-33 slouží také jako transkripční faktor. Na konci aminokyselinové sekvence nemá signalizační peptid, který je charakteristický pro cytokiny IL-1 rodiny, a není tedy sekretovaný z buňky klasickou dráhou přes endoplazmatické retikulum a Golgiho aparát. V neaktivním stavu se IL-33 nachází v buněčném jádře, kde se váže na heterochromatin přes svůj chromatin-vázající motiv (helix-turn-helix-like motiv).[2][3] Váže se na histony H2A-H2B a způsobuje jejich vyšší kompatibilitu, funguje tedy jako represor transkripce.[3] Během nekrózy či jiného poškození buněk a tkáně je IL-33 uvolňován ve své plné délce z buněk do okolního prostředí a má prozánětlivé vlastnosti, funguje tedy jako alarmin. Při apoptóze je naopak štěpen kaspázami 3/7 a tím jsou jeho prozánětlivé vlastnosti inaktivovány.[3]

Vně buňky je IL-33 během několika hodin inaktivován oxidací důležitých cysteinových zbytků.[2] Dochází k vytvoření disulfidických můstků a to vede následně ke změně struktury molekuly. Tím dochází k regulaci navázání na ST2 receptor.[6] IL-33 také slouží jako senzor některých proteáz asociovaných s různými alergeny, například s roztoči domácího prachu, pylem či bakteriemi a houbami. Pokud je vystaven proteázám, jako elastáze pocházející z neutrofilů nebo chymáze a tryptáze pocházejících z mastocytů, je jimi rozštěpen na menší fragmenty s ještě vyšší aktivitou. To indukuje produkci ILC2.[2]

IL-33 u eozinofilů po navázání stimuluje produkci aniového superoxidu a IL-8 a má vliv na jejich degranulaci a přežití. In vitro aktivuje B1 lymfocyty a stimuluje je k produkci IgM protilátek a cytokinů IL-5 a IL-13. U mastocytů a bazofilů ovlivňuje degranulaci, maturaci, životnost a produkci některých prozánětlivých cytokinů. U makrofágů se podílí na přesmyku na M2 fenotyp.[3]

Evolučně se IL-33 nejspíše podílel na boji proti některým parazitům, jelikož byla ve zvířecích modelech pozorována vyšší produkce IL-33/ST2 při infekci např. Leishmania major, Toxoplasma gondii nebo Trichuris muris.[3]