Asymetrická syntéza

Enantioselektivní katalyzátory (tradičně označované jako asymetrické katalyzátory) jsou obecně chirální komplexní sloučeniny. Katalýza je účinná u širší skupiny reakcí než jakákoliv jiná metoda enantioselektivní syntézy. Většina enantioselektivních katalyzátorů má největší účinnost při malých hodnotách poměru substrát/katalyzátor.[6][7] Díky jejich vysoké účinnosti jsou často vhodné pro syntézy v průmyslovém měřítku i když jsou drahé.[8] Příkladem syntézy s použitím enantioselektivních katalyzátorů je asymetrická hydrogenace, která se používá k redukci řady funkčních skupin.

Ve vývoji nových katalyzátorů výrazně převažuje vývoj nových tříd ligandů. Některé ligandy, často nazývané „privilegované ligandy“, jsou účinné u velkého počtu reakcí; příklady takových ligandů jsou BINOL, Salen a bisoxazolinové ligandy. Celkově ovšem existuje jen několik málo katalyzátorů, které lze použít u více než jednoho typu asymetrických reakcí; například Nojoriho asymetrická hydrogenace s BINAP/Ru vyžaduje β-keton, zatímco jiný katalyzátor, BINAP/diamin-Ru, funguje rovněž s α,β-alkeny a aromatickými sloučeninami.

Chirální pomocník je organická sloučenina, která se spáruje s výchozí látkou za vzniku nové sloučeniny, která může projít enantioselektivními reakcemi přes vnitromolekulární asymetrickou indukci..[9][10] Na konci reakce je pomocník odstraněn za podmínek, které nevyvolávají racemizaci produktu[11] a obvykle je pro další použití obnoven.

Chirální pomocníky je třeba, aby byly účinné, používat ve stechiometrickém množství a vyžadují navíc další kroky pro připojení a následné odstranění. V některých příkladech jsou však na nich založené jediné dostupné stereoselektivní metody a tyto reakce jsou univerzální a dobře prozkoumané, což umožňuje použít nejúčinnější způsob získání enantiomerně čistých produktů.[10] Produkty těchto reakcí jsou navíc diastereomery, díky čemuž je lze snadno oddělit metodami jako jsou sloupcová chromatografie nebo krystalizace.

Při biokatalýze se používají biomolekuly (konkrétně izolované enzymy) nebo živé buňky k provádění chemických reakcí. Výhody těchto reaktantů spočívají ve velmi vysoké enantiomerové a reaktantové selektivitě, stejně jako v mírných reakčních podmínkách a minimálním dopadu na životní prostředí. Biokatalyzátory se častěji používají v průmyslu než v akademickém výzkumu;[12] například při výrobě statinů.[13] Vysoká specifita reaktantu může být problematická a často je třeba vyzkoušet mnoho biokatalyzátorů, než je nalezen nejúčinnější.

Organokatalýza je druh katalýzy, kdy se rychlost reakce zvyšuje působením organických sloučenin obsahujících uhlík, vodík, síru a/nebo jiné nekovové prvky. [14][15] Je-li organický katalyzátor chirální, může být dosaženo enantioselektivní syntézy,[16][17] například mnoho reakcí vytvářejících vazbu uhlík-uhlík se stává enantioselektivními za přítomnosti prolinu; takovou reakcí je mimo jiné aldolová reakce.[18]

V organokatalýze se jako chirální katalyzátory často využívají přírodní sloučeniny a sekundární aminy,[19] které nejsou drahé a jsou šetrné k životnímu prostředí, protože neobsahují kovy.

Roku 1815 ukázal francouzský lékař Jean-Baptiste Biot, že některé látky mohou stáčet rovinu polarizovaného světla (tato vlastnost se nazývá optická aktivita).[20] Příčina tohoto jevu nebyla známa do roku 1848, kdy Louis Pasteur navrhl, že má molekulární základ vycházející z určité formy asymetrie; označení chiralita zavedl William Thomson o rok později.[21]

Samotný původ chirality byl plně popsán v roce 1874, kdy Jacobus Henricus van 't Hoff a Joseph Le Bel nezávisle na sobě navrhli čtyřstěnnou geometrii uhlíku.[22][23] Předchozí strukturní modely byly dvourozměrné a van 't Hoff s Le Belem předpokládali, že uspořádání skupin kolem tohoto čtyřstěnu by mohlo určovat optickou aktivitu sloučeniny, což se dnes nazývá Le Belovo–van't Hoffovo pravidlo.

Marckwaldova brucinem katalyzovaná enantioselektivní dekarboxylace kyseliny 2-ethyl-2-methylmalonové za vzniku mírného přebytku (−) formy kyseliny 2-methylmáselné.[24]

Roku 1894 Hermann Emil Fischer vytvořil pojem asymetrická indukce,[25] jímž popsal jako selektivní tvorbu D-glukózy v rostlinách jako ovlivněnou opticky aktivními složkami v chlorofylu. Rovněž sám úspěšně provedl první enantioselektivní syntézu, pomocí enantioselektivně prodlužovaných sacharidů (nazvanou Kilianiho–Fischerova syntéza).[26]

První enantioselektivní syntéza je nejčastěji připisována Willymu Marckwaldovi z Humboldtovy univerzity v Berlíně, jde o brucinem katalyzovanou enantioselektivní dekarboxylaci kyseliny 2-ethyl-2-methylmalonové popsanou roku 1904.[24][27] Při reakci vzniká mírný o něco více (−) formy vzniklého produktu, kyseliny 2-methylmáselné, než (+) formy; tato látka je rovněž přirozenou součástí postranního řetězce lovastatinu vytvářenou příslušnou diketidsyntázou (LovF) v průběhu jeho biosyntézy[28] - jedná se tedy o první zanamenanou enantioselektivní úplnou syntézu („první příklad asymetrické katalýzy, enantiotopního výběru a organokatalýzy“)[24] Tato reakce má rovněž historický význam, jelikož v té době nemohla být enantioselektivní syntéza vysvětlena pouze pomocí vitalismu. Mnoho významných chemiků daného období, jako například Jöns Jacob Berzelius, se domnívalo, že přírodní a umělé sloučeniny jsou zásadně odlišné a že chiralita je jednoduše projevem „životní síly“, která se vyskytuje pouze v přírodních sloučeninách. Marckwald na rozdíl od Fischera provedl enantioselektivní reakci s nechirální, „nepřirozenou“ výchozí látkou, i když s chirálním organickým katalyzátorem.[24]

Rozvoj enantioselektivní syntézy byl ze začátku pomalý, hlavně kvůli nedostatku dostupných separačních a analytických metod. Diastereomery mají rozdílné fyzikální vlastnosti, což umožňuje oddělení konvenčními postupy, ovšem enantiometry bylo v té době možné oddělit pouze pomocí spontánního rozlišení (kde se enantiomery oddělují během krystalizace) nebo kinetického rozlišení (v tomto případě je jeden z enantiomerů selektivně zničen). Jedinou metodu analýzy enantiomerů tehdy představovalo měření optické aktivity polarimetrem, touto metodou nelze získat údaje o struktuře látky.

Pokrok v této oblasti začal v 50. letech 20. století díky chemikům jako byli Robert Burns Woodward a Vladimir Prelog, ale také díky rozvoji nových technik. První z nich byla rentgenová krystalografie, která byla v roce 1951 poprvé (Johannesem Bijvoetem) použita k určení absolutní konfigurace organické sloučeniny.[29]

O rok později použil Dalgliesh chirální chromatografii, zde konkrétně papírovou chromatografii, k oddělení chirálních aminokyselin.[30] I když nebyl prvním, kdo podobnou separaci provedl, tak správně přiřadil separaci enantiomerů k diferenciálnímu zadržování chirální celulózy. Tato metoda byla vylepšena roku 1960, kdy Klem a Reed popsali použití chirálně pozměněného silikagelu k chirální HPLC separaci.[31]

Dva enantiomery thalidomidu:
Levotočivý: (S)-thalidomid
Pravotočivý: (R)-thalidomid

I když již bylo známo, že různé enantiomery téhož léčiva mohou mít rozdílné účinky, díky výzkumu, který provedl Arthur Robertson Cushny,[32][33] tak se s tímto při prvních návrzích a testech léčiv nepočítalo, po událostech kolem thalidomidu se vývoj a schvalování léčiv značně změnily.

Thalidomid, poprvé syntetizovaný v roce 1953, byl v letech 1957 až 1962 často předepisován k léčbě ranní nevolnosti, ale brzy bylo zjištěno, že je značně teratogenní,[34] když došlo k více než 10 000 vrozeným vývojovým vadám u novorozenců. V důsledku toho se v mnoha zemích zpřísnila pravidla pro testování a schvalování léčiv.

První výzkumy teratogenního mechanismu, prováděné na myších, ukázaly, že jeden izomer thalidomidu má teratogenní účinky, zatímco druhý má veškerou terapeutickou aktivitu. Tato domněnka byla později vyvrácena, ovšem vedla ke zvýšení významu chirality při vývoji léčiv, což vedlo k nárůstu výzkumu metod enantioselektivní syntézy.

Cahnova–Ingoldova–Prelogova pravidla priority, publikovaná v roce 1966, umožnila snazší a přesnější popis enantiomerů.[35][36] Ve stejném roce byla provedeno první úspěšné oddělení enantiomerů plynovou chromatografií,[37] což bylo důležité při rozvoji tehdy používané technologie.

William Standish Knowles, Rjódži Nojori a Karl Barry Sharpless objevili kovy katalyzovanou enantioselektivní syntézu, za tento objev získali roku 2001 Nobelovu cenu za chemii. Knowles a Nojori v roce 1968 nezávisle na sobě objevili asymetrickou hydrogenaci. Knowles nahradil nechirální trifenylfosfinové ligandy ve Wilkinsonově katalyzátoru chirálními fosfanovými ligandy. Tyto experimentální katalyzátory byly zapojeny do reakce, v níž se objevil 15procentní přebytek jednoho z enantiomerů. Knowles byl rovněž prvním, kdo použil kovy katalyzovanou enantioselektivní syntézu v průmyslové výrobě; při práci pro Monsanto vyvinul enantioselektivní hydrogenační krok k výrobě L-DOPA za použití DIPAMPu jako katalyzátoru:[38][39][40]

Knowles: Asymetrická hydrogenace (1968)		Nojori: Enantioselekivní cyklopropanace (1968)

Nojori vymyslel komplex mědi s chirální Schiffovou bází jako ligandem, který použil k mezimolekulární kovem katalyzované karbenoidové cyklopropanaci styrenu.[41] Společně s Knowlesovými poznatky byly Nojoriho hodnoty enantiomerního přebytku u těchto ligandů první generace nízké: pouze 6 %. Pokračující výzkum však vedl k rozvoji Nojoriho asymetrických hydrogenačních reakcí.

Sharplessova oxyaminace

Sharpless během 70. a 80. let doplnil tyto redukční reakce vyvinutím řady asymetrických oxidací (Sharplessovy epoxidace,[42] asymetrické dihydroxylace[43] a oxyaminace).[44] První z těchto reakcí byla oxyaminace s použitím oxidu osmičelého.

Ve stejné době byly objeveny analýzy chirálních sloučenin pomocí NMR spektroskopie; v některých se používají chirální derivační činidla jako jsou Mosherova kyselina[45] nebo na europiu založené reaktanty, z nichž je první použitou látkou Eu(DPM)₃.[46]

Používání chirálních pomocníků zavedl roku 1978 Elias James Corey.[47] Přibližně ve stejné době byla vyvinuta enantioselektivní organokatalýza, první práce na toto téma zmiňovaly mimo jiné Hajosovu–Parrishovu–Ederovu–Sauerovu–Wiechertovu reakci. Během 80. let se rozšířilo používání enzymaticky katalyzovaných reakcí,[48] a to především v průmyslu;[49] příkladem těchto reakcí je asymetrická hydrolýza esterů prasečí jaterní esterázou. Vznikající technologie genetického inženýrství umožňují přizpůsobení enzymů specifickým procesům a tím i více různých selektivních přeměn, například asymetrickou hydrogenaci prekurzorů statinů.[13]