Imunitní dysregulace

IPEX syndrom (Imunitní dysregulace, polyendokrinopatie, enteropatie, X-vázaný syndrom) je syndrom způsobený genetickou mutací v genu FOXP3,[2][3][4] který kóduje hlavní transkripční faktor T regulačních buněk (Tregs). Mutace vede k dysfunkčním regulačním T lymfocytům a autoimunitním onemocněním. Klinicky se projevuje enteropatií, ekzémy a onemocněním diabetes mellitus I. typu. Běžné jsou také další autoimunitní projevy a hypersenzitivita.[2] Jedinci s IPEX syndromem mají také zvýšenou reaktivitu imunitního systému a náchylnost k infekcím. Autoimunitní onemocnění se projevují u jedinců se syndromem IPEX v mladém věku.[4]

Časná imunodeficience T lymfocytů se projevuje jako neúplné snížení počtu nebo aktivity T lymfocytů. Na rozdíl od těžké T buněčné deficience se částečně zachovává schopnost T lymfocytů v reakci proti infekcím. Mezi klinické projevy patří výskyt autoimunitních onemocnění, hyperaktivita imunitního systému a zvýšená produkce IgE. Mutace způsobující T buněčnou imunodeficienci jsou často v genech pro cytokiny (například IL-7) nebo pro somatickou hypermutaci a prezentaci antigenu.[6]

Dalším důvodem může být mutace v CTLA-4, který je nezbytný pro negativní regulaci imunitní odpovědi a jeho ztráta vede k dysregulaci a autoimunitním onemocněním. Mezi další projevy patří hypogammaglobulinémie časté infekce a výskyt autoimunitních onemocnění. U různých jedinců se projevy mohou lišit, v některých případech je počet regulačních T lymfocytů snížený jen částečně, u jiných je snížena schopnost vázat ligand CTLA-4 a kvůli tomu je narušena homeostáza efektorových T a B lymfocytů. Dědičnost syndromu je autosomálně dominantní s neúplnou penetrancí.[7]

Chronický stres může vést v různých fázích života k chronickému zánětu a imunitní dysregulaci. Jedinci s vysokým stresem v dětství (týraní, zanedbávaní apod.) jsou v dospělosti vystaveni vyššímu riziku kardiovaskulárních onemocnění, cukrovky II. typu, osteoporózy, revmatoidní artritidy a dalších problémů spojených s poruchou imunitní regulace.[8][9] U jedinců s vysokým stresem v dětství je v dospělosti celkově zvýšné riziko chronického zánětu. Stresovaní jedinci mají vyšší hladiny IL-6 a TNF-α. Chronický stres v dětství také podporuje vývoj prozánětlivých typů monocytů a makrofágů a vzniká rezistence k protizánětlivým látkám (např. kortizol). Traumatizovaní jedinci mají také vyšší výskyt protilátek proti virům jako Herpes simplex, EBV (Virus Ebsreina-Barrové) nebo Cytomegalovirus, než jedinci bez chronického stresu.[8][10]

Dysregulace imunitního systému je spojena i s imunosenescencí, která vzniká v důsledku stárnutí. Projevuje se snížením reaktivity na očkování nebo infekce, zhoršenou schopností aktivace a proliferace T i B lymfocytů nebo nižší schopností antigenní prezentace dendritickými buňkami. Při imunosenescenci dochází k akumulaci paměťových a efektorových T lymfocytů na úkor naivních T buněk. Nedostatek naivních T lymfocytů je pak příčinou nízké plasticity imunitního systému u starších osob.[11] Dochází i ke snížení centrální tolerance a narůstá počet autoreaktivních T buněk.[12] B lymfocyty mají také snížený repertoár naivních buněk a nárůst paměťových B buněk.[13] Mají i sníženou produkci protilátek proti antigenům. Dochází ke změně jednotlivých subtypů imunoglobulinů. Snižují se hladiny IgM a IgD, dochází k nárůstu hladin IgG1, IgG2 a IgG3. IgA má vyšší zastoupení ve formě monomerů v séru, ale nižší jako dimer na povrchu sliznic.[11] K celkové akumulaci efektorových T i B buněk dochází díky přítomnosti chronického zánětu v důsledku dlouhodobého vystavování antigenů. Dochází i ke snížené schopnosti apoptózy, což podporuje přežití paměťových buněk.[11] Ve stáří jsou ovlivněny i buňky přirozené imunity, kdy mají aktivované buňky nižší schopnost návratu do klidového stavu, jen se u nich snižují efektorové funkce.[12] Starší lidé vykazují špatnou reaktivitu NK buněk a zhoršenou schopnost prezentace antigenu dendritických buněk.[14] U makrofágů se snižuje schopnost fagocytózy a je podpořen M2 fenotyp makrofágů (alternativně aktivované).[13] Při imunosenescenci dochází také ke zvýšené produkci některých imunitních mediátoru, jako jsou prozánětlivé IL-6[14] nebo IL-1 . Může docházet i k vyšší produkci protizánětlivých IL-10  nebo IL-4.[12] Ve stáří se rovněž snižuje schopnost hojení ran, což vede v místě poranění k náchylnosti k dalším infekcím.[14] Stárnutí imunitního systému je podpořeno i chronickými infekcemi, oxidačním stresem nebo produkcí a akumulací reaktivních forem kyslíku. Zvýšení poměru paměťových buněk je ovlivněna i infekcí cytomegalovirem.[11] Chronický prozánětlivý stav ve stárnoucím organismu se také označuje jako inflammaging. Jde o dlouhodobí, systémový zánět nízkého stupně přítomný bez přítomnosti infekce.[13]

Imunitní dysregulace může být také způsobena toxiny. Reakce imunitního systému mohou být u pracovníků v zemědělství zvýšenou expozicí pesticidů (jako jsou DDT, organofosfáty, amidy, ftaláty atd.). Výsledné poškození závisí na věku jedince, dávce a době expozice toxinu. V mladém věku a u dospívajících existují výrazné negativní účinky i při nižší dávce toxinů. Výsledný dopad na organismus a schopnost rozkladu toxinů také souvisí s metabolismem a genetickým vybavením jedince. Toxiny mohou působit na buněčnou složku imunity přímo nebo prostřednictvím jejich metabolitů. Také mohou podporovat vznik reaktivních forem kyslíku (ROS) v těle, napomáhat vyčerpání antioxidantů nebo vznik oxidačního stresu. Nejběžnějšími klinickými projevy jsou imunosuprese, přecitlivělost, autoimunitní onemocnění, ale také podpora reakce Th2 nebo chronického zánětu.[15] Běžné toxiny a dráždivé látky v prostředí, jako jsou například enzymy ze slin krevsajících parazitů, hmyzí jedy nebo dráždivé látky v rostlinách, mohou být také důvodem vzniku alergických reakcí. Tyto látky mohou narušovat membrány buněk, aktivovat buněčné receptory, agregovat nebo degradovat některé bílkoviny či narušovat povrchovou vrstvu sliznic. Imunitní systém na tyto látky reaguje často reakcemi, které vedou k odstranění dráždivé látky z organismu, jako svědění, kašel, kýchání nebo zvracení.[16] Kombinace působení několika toxinů současně může zvýšit negativní účinky, v některých případech se účinky toxinů mohou naopak navzájem rušit.[15]

Alergické reakce jsou nesprávně namířené reakce imunitního systému na látky běžně se vyskytující v prostředí. Alergeny vyvolávají Th2 imunitní odpověď, reakce zahrnuje zapojení IgE, žírných buněk, přirozených lymfoidních buněk 2 (ILC2), eozinofilů a basofilů. Symptomy alergií souvisí často se snahou vypuzení alergenu z organismu a ochranou před dalším vystavením alergenu.[17] Při alergických reakcích dochází ke zvýšení produkce hlenu pohárkovými buňkami na sliznici. Produkce hlenu je podporována IL-13 z ILC2 a Th2 buněk. Vyšší produkce hlenu pak vytváří silnější bariérovou ochranu a podporuje rýmu, kašel nebo kýchání. Odstranění alergenu z organismu kýcháním, kašláním, zvracením nebo průjmy je umožněno aktivací peristaltiky a stahů hladkých svalů trávicí i dýchací soustavy. Aktivace hladkých svalů nastává působením histaminu, který je vyplavován z žírných buněk. Projevy alergií obecně mají za cíl odstranění alergenu z organismu. S tím souvisí i slzením vyplavování antigenu z očí nebo svěděním snaha dosáhnutí mechanického odstranění z povrchu organismu.[16]

Alergie mohou být podmíněné geneticky i faktory z prostředí. Některé teorie podporují názor, že alergie vnikají jako ochrana před látkami z prostředí, které mohou narušit organismus, jako např. hmyzí jed. Další možnost aktivace alergické reakce je podobnost některých alergenů s molekulárními vzory parazitů, proti kterým imunitní systém rovněž používá imunitní odpověď typu 2.[16] Hygienická hypotéza pak souvisí se změnou vystavení patogenů v průběhu života ve vyspělých zemích. V případě nedostatečného vystavení patogenů a nedostatečné stimulace Th1 odpovědi v průběhu vývoje jedince, může rovnováha mezi Th1 a Th2 typem odpovědí převážit k proalergické Th2. Teorii podporuje častější výskyt alergií ve vyspělých zemích oproti rozvojovým, ale i větší výskyt alergií ve městech oproti výskytu navesnicích, kde je možnost setkání jedince i s patogeny hospodářských zvířat. Pravděpodobnější výskyt alergií mají i jedináčci oproti dětem z velkých rodin, kde dochází k častějšímu kontaktu s patogeny od sourozenců.[17] Další faktor prostředí, který může podporovat predispozici k alergiím je snížení rozmanitosti mikrobiomu – to ovlivňuje strava jedinců, ale i strava matky v době těhotenství, způsob porodu, doba kojení, užívání antibiotik, i přítomnost domácích nebo hospodářských zvířat v běžném životě jedinců.[18]