TLR4

Signální dráhy TLR4

MyD88 závislá dráha je regulována prostřednictvím dvou proteinů asociovaných s adaptory: proteinem primární odpovědi myeloidní diferenciace 88 (MyD88) a proteinovým adaptérem obsahujícím IR doménu (TIRAP). TIRAP-MyD88 reguluje fázi časné aktivace NF-kB a produkci prozánětlivých cytokinů.[1] MyD88 signalizace zahrnuje aktivaci kináz asociovaných s IL-1 receptorem (IRAK) a adaptorového proteinů TRAF6. TRAF6 idukuje aktivaci TAK1 kinázy, která dále vede k aktivaci kaskád mitogenem aktivované proteinkinázy (MAP kinázy) a IκB kinázy (IKK). Signální dráha IKK vede k aktivaci transkripčního faktoru NF-kB, zatímco MAPK kaskády aktivují jiný transkripční faktor: AP-1. Avšak obě hrají roli v expresi prozánětlivých cytokinů.[5] Aktivace NF-kB prostřednictvím TAK-1 probíhá v proteinovém komplexu (signalosomu), tvořeném skafoldovým proteinem zvaným NEMO. Součástí signalosomu jsou dvě různé kB kinázy, které se nazývají IKKα a IKKβ. IKK-β fosforyluje IκB, což způsobí jeho degradaci a umožní jadernou translokaci transkripčního faktoru NF-kB.[8]

MyD88 nezávislá dráha je regulovaná prostřednictvím adaptorových proteinů TRIF, obsahujících TIR doménu, a TRAM. TRAM-TRIF prostřednictvím proteinu TRAF3 aktivují transkripční faktor IRF3, který indukuje produkci interferonů typu I.[7]

Pátým adaptorovým proteinem obsahujícím doménu TIR je Sterile α and HEAT (SARM). Jedná se však o inhibitor TLR4 signální dráhy. Aktivace SARM prostřednictvím vazby LPS inhibuje TRIF zprostředkovanou dráhu, avšak neinhibuje MyD88 závislou dráhu. Tento mechanismus slouží k regulaci nadměrné aktivace v reakci na LPS, která může vést k poškození vyvolanému zánětem, například k sepsi.[5]

Protein Fetuin-A, který patří mezi endogenní ligandy TLR4, usnadňuje vazbu lipidů na receptory, čímž vyvolává rezistenci na inzulin.[22]

Exprese TLR4 může být detekována u mnoha nádorových buněk a buněčných linií. TLR4 aktivuje NF-kB a MAP kinázovou dráhu, což implikuje možnou přímou roli buněčně autonomní signalizace TLR4 při regulaci karcinogeneze, zejména prostřednictvím zvýšené proliferace nádorových buněk, inhibice apoptózy a metastázování. Signalizace TLR4 může také přispívat k rezistenci vůči paclitaxelu, který se používá jako cytostatikum v léčbě karcinomu prsu, a rezistenci vůči siRNA terapii, využívané v terapii karcinomu prostaty. U 63% pacientek trpících karcinonem prsu, byla detekována exprese TLR4 na buňkách karcinomu a úroveň exprese nepřímo korelovala s přežitím. Navíc, nízká exprese MyD88 korelovala se sníženou metastázou do plic a sníženou expresí chemokinů CCL2 a CCL5. Nejvyšší exprese TLR4 v porovnání s ostatními TLR byla zaznamenána u linie lidského karcinomu prsu MDA-MB-231 a knockdown TLR4 vedl ke snížení proliferace i snížení hladin IL-6 a IL-8. Ovšem TLR4 signalizace v imunitních buňkách nádorového mikroprostředí může vést jak k produkci prozánětlivých cytokinů (TNF, IL-1β, IL-6, IL-18, atd.), tak protizánětlivých cytokinů (IL-10, TGF-β, atd.). Zároveň může podporovat produkci angiogenních mediátorů (VEGF, EGF, TGF-β, atd.). Toto může působit na polarizaci makrofágů asociovaných s nádory, přeměnu fibroblastů na fibroblasty podporující nádor, také přeměnu dendritických buněk v pro-nádorové a v neposlední řadě pro-tumorigenních aktivaci nezralých myeloidních buněk a jejich přeměnu na myeloidní supresorové buňky (MDSC). TLR signalizace je spojována a akumulací a funkcí MDSC v místě nádoru a také se schopností mezenchymálních stromálních buněk čelit protinádorové imunitě zprostředkované NK buňkami. U HepG2 hepatoblastomových buněk LPS zvýšil hladiny TLR4, buněčnou proliferaci a rezistenci vůči chemoterapii. Tyto jevy bylo možné zvrátit knockdownem genu pro TLR4. LPS stimulace podobně působila i na buněčnou linii lidské rakoviny jater H7402, kde bylo možné projevy zvrátit inhibicí STAT3. Kromě úspěšného využití BCG pro terapii rakoviny močového měchýře, byly v léčbě skvamocelulárního karcinomu, karcinomu žaludku a karcinomu děložního hrdla zaznamenány úspěchy i při orální aplikaci streptokoků připravených lyofilizací se současným využitím ligandů TLR4 / TLR2 - derivátů muramyldipeptidu.[23]

Aktivace TLR4 při intrauterinních infekcích vede k deregulaci syntézy prostaglandinů, což vede ke kontrakci hladkého svalstva dělohy.

Přestože je TLR4 tradičně známý jako receptor pro LPS, váže i řadu jiných lipidů. Původce nejčastější a nejzávažnější formy malárie převážně v Africe - Plasmodium falciparum, produkuje glykofosfatidylinositol, který může aktivovat TRL4.[24] Dva objevené SNP u TLR4 jsou koexprimovány s vysokou penetrací v afrických populacích: TLR-4-Asp299Gly and TLR-4-Thr399Ile. Tyto polymorfismy jsou spojeny se zvýšenou produkcí imunomodulačního IL-10 prostřednictvím TLR4 signalizace a následným snížením produkce prozánětlivých cytokinů.[25] Bodová mutace u TLR-4-Asp299Gly silně koreluje se zvýšenou infekcí Plasmodium falciparum, což naznačuje, že mutace brání TLR4 v silné odpovědi proti alespoň některým plasmodiálním infekcím. Míra infekce malárie a související morbidita jsou sice v populaci s TLR-4-Asp299Gly vyšší, zdá se však, že úmrtnost klesá. To může naznačovat, že malárie pro svou patogenezi alespoň částečně využívá produkce cytokinů. Díky snížení produkce cytokinů vlivem mutace sice může docházet ke zvýšené vnímavosti k infekci, ovšem zdá se, že úmrtnost se snižuje.[24]

Kromě toho je TLR4-D299G spojován s agresivním kolorektálním karcinomem u člověka. Ukázalo se, že lidské adenokarcinomy tlustého střeva pacientů s TLR4-D299G byly častěji v pokročilém stadiu s metastázami, než pacienti s jinou variantou. Stejná studie prokázala, že buňky střevního epitelu (Caco-2) exprimující TLR4-D299G prošly epiteliálně-mezenchymální tranzicí a morfologickými změnami spojenými s progresí nádoru, zatímco buňky střevního epitelu s obvyklou variantou TLR4 nikoliv.[26]

• Buprenorfin[42]
• Ethanol[43]
• Fentanyl[42]
• Glucuronoxylomannan - původcem je Cryptococcus[44]
• Karbamazepin[45]
• Levorphanol[42]
• Lipopolysacharid (LPS)[46]
• Metadon[42]
• Morfin[42]
• Morfin-3-glukuronid - metabolit morfinu, selektivně aktivuje TLR4[42]
• Oxcarbazepin[45]
• Oxykodon[42]
• Pethidin[42]
• Tapentadol

• Eritoran - analog lipidu A

Od prosince 2009 byl vyvíjen jako lék proti těžké sepsi.[47] Avšak později bylo zjištěno, že jeho účinky jsou nedostačující a bylo navrženo jiné využití - v léčbě některých závažných případů chřipky. Ačkoli neléčí samotný virus, lze jej použít proti masivní imunitní reakci zvané cytokinová bouře, která je hlavní příčinou úmrtnosti na těžkou chřipku.[48]

• Amitriptylin[45]
• Cyklobenzaprin[45]
• Ketotifen[45]
• Imipramin[45]
• Mianserin[45]
• (+)-naloxon[37]
• Ibudilast[49]
• Pinocembrin - flavonoid[50]
• Naloxon[42]
• Naltrexon a (+)-naltrexon[42]
• Palmitoylethanolamid[51]
• Propentofyllin
• Tapentadol (agonista/antagonista)