Rodina interleukinu-1

Všichni členové rodiny interleukinu-1, až na výjimku IL-1Ra, jsou v buňce syntetizovány ve formě tzv. prekurzoru. Prekurzorový protein je velmi dlouhý, jelikož obsahuje domény, které brání jeho funkci. Aby se z takového prekurzoru stal aktivní tzv. maturovaný protein je třeba odštěpit tyto inhibiční domény. Prekurzorové formy členů IL-1 rodiny nemají žádnou signální sekvenci pro zpracování na maturovaný protein ani signální sekvenci, která by je nasměrovala do klasické sekreční dráhy přes endoplazmatické retikulum a Golgiho aparát. Prekurzorové formy IL-1α a IL-33 se dokáží navázat na své receptory a aktivovat signalizační dráhy, ale ostatní členové IL-1 rodiny, jako je IL-1β a IL-18, musí být zpracovány na kratší maturované proteiny, aby byly schopny své biologické funkce.[5]

IL-1α je cytokin se dvěma rozdílnými funkcemi – kromě klasické cytokinové funkce aktivace receptorů buněk v extracelulárním prostoru, se také podílí na regulaci transkripce v jádře.[14]

IL-1α je syntetizován ve formě prekurzoru a je v menším množství neustále přítomný v cytoplazmě buněk mezenchymálního původu a epiteliálních buněk. Monocyty a makrofágy naopak preformovaný IL-1α neskladují a vyžadují de novo syntézu. Prekurzor IL-1α je na maturovaný 17-kDa protein zpracováván Ca²⁺-aktivovanou proteázou nazývanou calpain, která z prekurzoru odstřihne 16-kDa N-koncovou doménu, tzv. anglicky „propiece cleavage produkt“ (ppIL-1α). ppIL-1α obsahuje jadernou lokalizační sekvenci (NLS), díky které je translokována do jádra, nasedá na chromatin a funguje jako transkripční faktor. Celý prekurzorový protein IL-1α, jelikož k aktivaci receptoru potřebuje jak C- tak N-koncovou doménu, se chová jako tzv. DAMP molekula (z angličtiny „damage-associated molecular patterns“, česky bychom mohli říct „s poškozením asociované molekulární vzory“). DAMP, také společně s PAMP nazývané alarminy, jsou rozpoznávány PRR receptory (z anglického „pattern recognition receptor“) na povrchu buněk imunitního systému a signalizují organismu, že něco není v pořádku. Ve zkratce, DAMP molekuly jsou vypouštěny do extracelulárního prostoru stresovanými buňkami, které podstoupily imunologicky ne-tichou smrt (jako je pyroptóza či nekróza). Jedná se velmi často o úplně běžné buněčné molekuly, např. ATP, u kterých ale v extracelulárním prostoru díky změněnému pH dochází k denaturaci a následnému špatnému sbalení proteinu či jiným oxidativním změnám a jsou tak imunitním systémem rozeznávány jako molekuly, které se za fyziologických podmínek v extracelulárním prostoru nevyskytují. Buňky mohou být stresovány z důvodu infekce, zranění, ischemie, hypoxie, acidózy a lýze komplementem. Prekurzor IL-33 funguje podobným způsobem také jako DAMP.[14]

Sterilní zánět, což je zánětlivá reakce bez přítomnosti infekce, např. ischémie, je závislý pouze na IL-1α zprostředkované signalizaci přes IL-1 receptor, nikoliv na aktivaci Toll-like receptorů. IL-1α také stimuluje transkripci a následnou sekreci IL-1β u monocytů. IL-1α tak spíše funguje jako spouštěč imunitní reakce, jelikož indukuje infiltraci neutrolilů do stresovaných tkání, kdežto IL-1β funguje jako amplifikátor zánětu prostřednictvím stimulace makrofágů.[14][15][16]

Jak IL-1α prekurzor, tak maturovaný IL-1β protein nemají signální sekvenci pro klasickou sekreční dráhu přes endoplasmatické retikulum a Golgiho aparát a jsou sekretovány nekonvenční sekreční dráhou.[13]

Prekurzor IL-1β je v buňkách na rozdíl od IL-1α syntetizován až po stimulaci imunitních buněk alarminy. Jeho exprese je indukována transkripčním faktorem NF-κB. Kupříkladu, makrofágy a dendritické buňky po expozici lipopolysacharidem (LPS), který se váže na TLR4 a funguje jako PAMP.[13][16]

Syntéza IL-1β prekurzoru (a IL-18) je indukovaná stimulací imunitních buněk přes Toll-like receptory (TLR) nebo RIG-like receptory (RLR). Na IL-1 receptor se ovšem může vázat pouze maturovaná forma IL-1β, která vzniká zpracováním cystein proteázou nazývanou kaspáza-1. Kaspáza-1 je aktivovaná inflamazómem, který se formuje po aktivaci příslušných signalizačních kaskád PRR receptory. Za zvláštních okolností jako je např. opravdu velmi intenzivní zánětlivá reakce zprostředkovaná neutrofily, může být IL-1β zpracován i jinými proteázami.[13][17]

IL-18 je také syntetizován jako prekurzor a zpracováván na maturovaný protein kaspázou-1.[13]

IL-1ra je produkován monocyty, makrofágy, neutrofily, fibroblasty, epiteliálními buňkami, Sertoliho buňkami, mikrogliemi. IL-1ra je syntetizován jako preprotein obsahující klasickou signální sekvenci dlouhou 25 aminokyselin, která umožňuje sekreci cestou endoplazmatické retikulum/Golgiho aparát. Myší, krysí a králičí IL-1ra vykazuje 77, 75, a 78 % sekvenční homologii s lidským IL-1ra.[18] IL-1ra vykazuje přibližně 30% homologii s IL-1β na proteinové úrovni. Bylo identifikováno několik forem IL-1ra: 17 kDa forma, nazývaná sIL-1ra (s=solubilní) nebo také IL-1ra1. Obsahuje klasickou signální sekvenci a je sekretovanou formou IL-1ra.[19] Další 2 formy, nazývané společně icIL-1ra nebo IL-1ra2 a IL-1ra3 nemají signální sekvenci, nejsou sekretovány a zůstávají striktně interacelulární formou.[20] Solubilní forma je produkována hepatocyty a regulována prozánětlivými cytokiny (IL1-β a kombinace IL1-β a IL-6) a dalšími proteiny akutní fáze. Intracelulární forma byla nalezena ve fibroblastech, monocytech, neutrofilech, keratinocytech a bronchiálních epiteliálních buňkách. IL-1ra je důležitým regulátorem exprese a fyziologické odpovědi vyvolané IL-1. IL-1ra funguje jako kompetitivní inhibitor IL-1 receptoru in vitro a in vitro. Působí proti účinkům jak IL-1α, tak IL-1β. Po navázání IL-1ra, IL-1 receptor nepřenáší signál do buňky. IL-1ra inhibuje uvolnění jak IL-1α, tak IL-1β, sekreci IL-2, expresi receptoru pro IL-2 na povrchu buňky. Blokuje stimulaci syntézy prostaglandinu E2 v synoviálních buňkách a proliferaci thymocytů. Inhibuje rovněž uvolnění leukotrienu B4 z monocytů po stimulaci bakteriálními lipopolysacharidy. Blokuje uvolnění inzulínu z izolovaných pankreatických buněk.

Polymorfismus tohoto genu je asociován se zvýšeným rizikem osteoporotických zlomenin.[21] Deficit antagonisty IL-1ra (DIRA) je vzácným vrozeným onemocněním. Postižené děti trpí závažným zánětem kůže a kostí, mohou být postiženy i další orgány, jako např. plíce.[22] IL-1ra je používán v léčbě rheumatoiní artritidy. Je komerčně produkován jako rekombinantní forma IL-1ra a nazývá se ANAKINRA.

IL-18 je znám jako faktor, který indukuje produkci interferonu gama (IFN-γ).[23] Jedná se o prozánětlivý cytokin, který sdílí podobné biologické účinky jako IL-12 a strukturní podobu s rodinou IL-1. Společně s IL-12 zprostředkovává buněčnou imunitu. Váže se na receptor IL-18Rα. Je produkován monocyty, makrofágy, osteoblasty, keratinocyty. Je syntetizován jako neaktivní prekurzor, který je proteolyticky štěpen na aktivní 18 kDa formu.[24] IL-18 stimuluje produkci IFN-γ T-buňkami a NK buňkami. Působí buď nezávisle nebo synergizuje s IL-12, to může vést k rychlé aktivaci monocyto/makrofágového systému.[25] Kombinace tohoto cytokinu a IL-12 způsobuje inhibici IL-4 závislé produkce IgE a IgG1 a naopak podporuje produkci IgG2 B buňkami.[26] Kromě těchto fyziologických funkcí se IL-18 podílí na několika závažných zánětlivých reakcích. Množství mRNA receptoru pro IL-18 v endometriu a také poměr množství vazebného proteinu a interleukinu je prokazatelně zvýšen u pacientů trpících endomyosou ve srovnání se zdravými jedinci.[27] IL-18 je rovněž amplifikován u Hashimotovy tyreoitidy.[28] Bylo dokázáno, že tento interleukin zvyšuje produkci β amyloidu v neuronech u Alzeimerovy choroby.[29]

IL-36ra je vysoce exprimován keratinocyty, v psoriatické pokožce, placentě, děloze, mozku, ledvinami, monocyty, B-lymfocyty a dendritickými buňkami. IL-36ra je dlouhý 155 aminokyselin a postrádá signální sekvenci. IL-36ra sdílí s IL-1ra 52% homologii v aminokyselinové sekvenci. IL-36ra působí jako nespecifický inhibitor zánětu a přirozené imunity. Inhibuje aktivaci NF-κB indukovanou IL-36α.[30]

IL-36α je exprimován ve slezině, lymfatických uzlinách, krčních mandlích, kostní dřeni, B-buňkách. Tento člen je výjimečný tím, že je navíc syntetizován T-lymfocyty. Je nejvíce příbuzný s IL-37 a IL-36β.[31]

IL-37 je exprimován ve většině tkání. Jedna se o první člen IL-1 rodiny, který vytváří homodimery.[32] IL-37 nespecificky inhibuje zánětlivou odpověď a přirozenou imunitu. IL-1F7 byl nalezen také v jádře, kde může fungovat jako nukleární faktor. Tento cytokin se může vázat nebo muže být sám ligandem receptoru pro IL-18 (IL18R1/IL-1Rrp). Váže se na interleukin 18 binding protein (IL18BP), formuje komplex s beta podjednotkou receptoru IL-18 (IL-1F4) a inhibuje tak jeho aktivitu. Bylo popsáno 5 alternativních transkriptů kódujících různé isoformy IL-37.[33]

IL-36β je exprimován v krčních mandlích, kostní dřeni, srdci, placentě, plicích, varlatech, střevě, monocytech a B-lymfocytech. Podobá se nejvíce IL-36α (IL-1F6). Byly popsány 2 alternativní transkripty kódující týž protein.[34]

IL-36γ je nejvíce produkován keratinocyty. Aktivuje NF-κB přes interleukin 1 receptor-like 2 (IL-1Rrp2) a je specificky inhibován pomocí IL-36ra.[35] Jeho produkce stoupá po stimulaci IL-1β a TNF α, ale ne po stimulaci IL-18 nebo IFN-γ. IL-36γ hraje významnou roli v imunitě a zánětu kůže. Exprese je zvýšena během chronické kontaktní hypersenzitivity, při infekci virem herpes simplex[36] a psoriáze.[31]

IL-38 je exprimován v kůži a také B-lymfocyty v mandlích. Reguluje jak vrozenou, tak adaptivní imunitu. Váže se na solubilní receptor IL-1RI. Byly popsány 2 alternativní transkripty kódující týž protein.[37]

IL-33 je syntetizován jako 31-kDa prekurzor a váže se na ST2 receptor a IL-1RAcP koreceptor, jejichž prostřednictvím spouští signalizační kaskády aktivující transkripční faktory jako je NF-κB a ERK, p38 a JNK MAPK kinázy. Prekurzorová forma IL-33 aktivuje signalizaci přes svůj receptor podobně jako IL-1α. Na druhou stranu, maturované formy IL-33(95-270), IL-33(99-270) a IL-33(109–270), které vytváří serin proteázy cathepsin G a elastáza, aktivují zánětlivé reakce s daleko větší účinností než jejich prekurzor. Zpracování prekurzoru IL-33 kaspázami, např. kaspázou-1, vede k inaktivaci jeho funkce.[38] [39] [40]

IL-33 je také cytokin, který má dvě funkce. Kromě transkripčního faktoru, hraje podstatnou roli jako DAMP molekula. Z toho důvodu je neustále přítomen v endoteliálních buňkách a po vypuštění do extracelulárního prostoru ovlivňuje produkci cytokinů v nuocytech, Th2 lymfocytech, mastocytech, basofilech, eosinofilech, invariantních NK T (iNKT) buňkách a NK buňkách. IL-33 je považován za cytokin alergických a patogenem-indukovaných zánětlivých reakcí.[38][39]