Kyselina gama-aminomáselná

U obratlovců GABA účinkuje na inhibičních synapsích v mozku vazbou na specifické transmembránové receptory v plazmatické membráně pre- i postsynaptických neuronových procesů. Tato vazba způsobuje otevření iontových kanálů, což umožňuje tok buď záporně nabitých chloridových iontů do buňky nebo kladně nabitých draselných iontů ven z buňky. Tento účinek ústí v zápornou změnu membránového potenciálu, obvykle hyperpolarizaci. Jsou známy tři třídy GABA receptorů: ionotropní receptory GABA_A a GABA_C, které jsou samy o sobě iontovými kanály, a metabotropní receptory GABA_B, což jsou GPCR, otevírající iontové kanály prostřednictvím G proteinů.

Neurony, které produkují GABA jako svůj výstup, se nazývají GABAergní neurony a hrají u dospělých obratlovců hlavní roli při inhibici na receptorech. Typickým příkladem inhibičních GABAergních buněk CNS jsou střední trnité neurony. V hippokampu a kůře savčího mozku má v časném stadiu vývoje GABA primárně excitační účinky a je ve skutečnosti hlavním excitačním neurotransmiterem v mnoha oblastech mozku před vyzráním glutamátových synapsí – viz vývoj kůry mozkové.

GABA také reguluje růst embryonálních a nervových kmenových buněk. GABA aktivuje GABA_A receptor a způsobí uvěznění buněčného cyklu ve fázi S, čímž omezuje růst[3].

GABA vykazuje excitační účinky u hmyzu, zprostředkovává aktivaci svalů na synapsích mezi nervy a svalovými buňkami a také stimuluje některé žlázy.

Zda je GABA excitační či inhibiční, závisí na směru (do buňky nebo ven z ní) a velikosti iontových proudů řízených GABA_A receptorem. Směřuje-li čistý kladný iontový proud do buňky, působí GABA excitačně, je-li směr čistého kladného proudu opačný, má GABA účinky inhibiční. Za změny funkční role GABA mezi novorozeneckou a dospělou fází je odpovědný vývojový přepínač v molekulárním mechanismu ovládajícím polaritu tohoto proudu. Lze říci, že role GABA se mění z excitační na inhibiční, když mozek dosáhne dospělosti.

GABA se vyskytuje většinou jako amfiont, tedy s deprotonovanou karboxylovou skupinou a protonovanou aminoskupinou. Její konformace závisí na prostředí. V plynné fázi silně převažuje silně svinutá konformace vzhledem k elektrostatické přitažlivosti mezi dvěma funkčními skupinami. Podle kalkulace kvantové chemie je stabilizace okolo 200 kJ/mol. V pevné fázi se vyskytuje roztaženější konformace, s trans konformací aminového konce a gauche konformací karboxylového konce. Důvodem jsou interakce mezi sousedícími molekulami. V roztoku se vyskytuje pět různých konformací, některé svinuté a jiné roztažené, jako výsledek účinků rozpouštění. Konformační flexibilita GABA je důležitá pro její biologickou funkci, různé konformace se váží na odlišné receptory. Mnoho analogů GABA, používaných ve farmaceutických přípravcích, má mnohem pevnější strukturu, aby bylo možné lépe ovládat jejich vazbu na receptory[4][5].

Kyselina gama-aminomáselná byla poprvé syntetizována v roce 1883 a byla nejdříve známa jako metabolický produkt rostlin a mikrobů. V roce 1950 však byla objevena jako integrální součást CNS savců[6].

Organismy syntetizují GABA z glutamátu pomocí enzymu dekarboxylázy kyseliny L-glutamové a pyridoxalfosfátu (což je aktivní forma vitamínu B₆) jako kofaktoru. Tento proces konvertuje základní excitační neurotransmiter (glutamát) na základní inhibiční (GABA).

GABA se degraduje na GABA transamináza, dále na sukcinylsemialdehyd a dále via sukcinylsemialdehyddehydrogenázu na sukcinyl-CoA , který je v Krebsově cyklu následně konvertován nazpět na prekurzor glutamátu α-ketoglutarát. Zpětně vychytáván je přes GABA transportér (GAT) a vesikulární GAT (VGAT).

Látky, které působí jako agonisté GABA receptoru (známé jako analogy GABA nebo GABAergní látky) nebo zvyšují množství GABA, mají typicky uvolňující, protistrachové a protikonvulzivní účinky. U mnoha níže uvedených látek je známo, že způsobují anterográdní a retrográdní amnezii.

GABA možná zvyšuje množství lidského růstového hormonu. Výsledky těchto studií jsou však obtížně replikovatelné a čerstvou otázkou je, že není známo, zda GABA prochází hematoencefalickou bariérou.

Látky působící na GABA receptory:

• alkohol (ethanol)[7][8][9]
• avermektiny – doramektin, selamektin, ivermektin-zvyšuje vylučování GABA
• barbituráty
• bikukuliny – GABA antagonisté
• benzodiazepiny[10]
• baklofen
• baikalin a baikalein z šišáku bajkalského
• karbamazepiny[11]
• deriváty cyklopyrrolonu, například zopiklon[10]
• fluorochinolony
• gabazin (SR-95531)
• kyselina gama-hydroxymáselná (GHB)[12]
• kyselina gama-amino-beta-hydroxymáselná
• deriváty imidazopyridin, například zolpidem
• kavalaktony[13]
• meprobamat
• muscimol
• mangan
• modafinil
• fenytoin
• picamilon
• pikrotoxin
• progabid
• propofol
• fenibut
• deriváty pyrazolopyrimidinu, například zaleplon
• valeriánské kapky (kyselina valerová a izovalerová)
• pregabalin (obchodní název Lyrica) – analog GABA

Látky, které ovlivňují GABA jinými způsoby:

• tiagabin – potencuje inhibicí vstřebávání GABA do neuronů a glií
• vigabatrin – potencuje inhibicí GABA-T, brání rozpadu GABA
• valproát – potencuje inhibicí GABA-T
• tetanospasmin – primární toxin bakterie tetanu, blokuje uvolňování GABA
• hyperforin – inhibuje reabsorpci GABA
• α-thujon – hlavní složka absinthu