GABAA receptor

GABAA receptory (GABAAR) je pentamerní ionotropní receptor a kanál. Jeho endogenním ligandem je kyselina γ-aminomáselná (GABA), hlavní inhibiční neurotransmiter v centrálním nervovém systému. Po aktivaci GABAA receptor selektivně vede Cl− prostřednictvím svých pórů. Cl− bude proudit ven z buňky, když vnitřní napětí je menší než klidový potenciál a Cl− bude proudit dovnitř v případě, že je vyšší než klidový potenciál (tj. −75 mV)[4]. To způsobí inhibiční účinek na přenos nervových vzruchů tím, že snižuje šanci na úspěšné vedení akčního potenciálu. Na reverzní potenciál GABAA-zprostředkované IPSP v normálnmí roztoku je −70 mV oproti GABAB IPSP s potenciálem −100 mV.

Struktura nikot acetylcholinového receptoru (nAchR: PDB: 2BG9Šablona:PDB), která je podobná GABAA receptoru.[1][2][3] Horní: boční pohled na nAchR zapuštěný v buněčné membráně. Dole: pohled na receptor z extracelulární strany membrány. Podjednotky jsou označeny podle GABAA nomenklatury a přibližné umístění GABA a benzodiazepiny (BZ) vazebná místa jsou zaznamenány (mezi α - a β-podjednotek a mezi α - a γ-podjednotek v tomto pořadí).
Schéma struktury GABAA receptoru. Vlevo: GABAA monomerní podjednotka zakotvena v lipidové dvojvrstvě (žluté čáry připojené k modrým koulím). Čtyři transmembránové α-heloxy (1-4) jsou zobrazeny jako válce. Disulfidové vazby  v N-terminální extracelulární doméně, které jsou charakteristické pro rodiny cys-loop receptorů (které obsahují GABAA receptor) je označen žlutou čára. Vprávo: Pět podjednotek symetricky uspořádaných kolem centrálního  pórů pro chloridový aniont. Extracelulární smyčky nejsou zobrazeny z důvodu větší přehlednosti.

Aktivní místo GABAA receptoru je vazebné místo pro GABA a několik léků jako muscimol, gaboxadol, a bikukulin.[5] Protein také obsahuje řadu různých allosterických vazebných míst , které modulují aktivitu receptoru nepřímo. Tyto allosterická místa jsou cílem pro různé jiné léky, včetně benzodiazepinů, nonbenzodiazepinů, neuroaktivních steroidů, barbiturátů, alkoholu (ethanol),[6] inhalačních anestetik a pikrotoxinu.[7]

GABAA receptory se vyskytují ve všech organismech, které mají nervový systém. V omezené míře tyto receptory lze nalézt v jiných buňkách. Vzhledem k jejich širokému rozšíření do nervového systému savců hrají roli prakticky ve všech mozkových funkcích.

GABAA receptory mají evoluční homologii s nikotinovým receptorem (NAChR) s řada možných kombinací podjednotek přičemž výsledné složení pentameru významně ovlivňuje vlastnosti receptoru. Vodivost dosahuje 30 pS, influx Cl− hyperpolarizuje postsynaptický neuron, dalším mechanismem inhibice je shunting, kdy shunting inhibice je důsledkem vztahu U = I·R. Otevření GABAA zvýší vodivost membrány, tím pádem poklesne odpor (R=1/G), EPSC (I) při stejné velikosti vyvolá menší EPSP (U).

Aktivace GABAA může mít za určitých okolností excitační účinek namísto inhibičního, neboť reverzní potenciál Cl− je blízký klidovému membránovému potenciálu (při překročení reverzního potenciálu se influx Cl− změní na ex.flux). Fyziologicky se to objevuje v rané ontogenezi (nízká exprese chloridového transportéru) a za patologických stavů při protrahované excitaci.

Agonisté: muscimol (prekurzorem kyselina ibotenová, v muchomůrkách červených), antagonisté: bikukulin (kompetitivní), pikrotoxin (nekompetitivní), pozitivní allosterické modulátory: benzodiazepiny (zvyšují frekvenci otevíraní), barbituráty (prodlužují délku otevření), ethanol, neurosteroidy, celková anestetika

GABAA-rho je varianta složená pouze z rho podjednotek, původně vyčleňováno jako samostatný podtyp GABAC. Dunkčně významné rozdíly v podjednotkovém složení (a vazebná místa), efekt se odvíjí i od rozdílné distribuce těchto variant v mozku:.

Reference

V tomto článku byl použit překlad textu z článku GABAA receptor na anglické Wikipedii.

  1. Richter L, de Graaf C, Sieghart W, Varagic Z, Mörzinger M, de Esch IJ, Ecker GF, Ernst M. Diazepam-bound GABAA receptor models identify new benzodiazepine binding-site ligands. Nat. Chem. Biol.. March 2012, s. 455–464. DOI 10.1038/nchembio.917. PMID 22446838. (anglicky)
  2. Campagna-Slater V, Weaver DF. Molecular modelling of the GABAA ion channel protein. J. Mol. Graph. Model.. January 2007, s. 721–30. DOI 10.1016/j.jmgm.2006.06.001. PMID 16877018. (anglicky)
  3. Sancar F, Ericksen SS, Kucken AM, Teissére JA, Czajkowski C. Structural Determinants for High-Affinity Zolpidem Binding to GABA-A receptors. Mol. Pharmacol.. January 2007, s. 38–46. DOI 10.1124/mol.106.029595. PMID 17012619. (anglicky)
  4. Dostupné online.
  5. TORASKAR, Mrunmayee; SINGH, Pratima R.P.; NEVE, Shashank. STUDY OF GABAERGIC AGONISTS. Deccan Journal of Pharmacology. 2010, s. 56. Dostupné v archivu pořízeném dne 2013-10-16. (anglicky) Archivovaná kopie. www.ijdpls.com [online]. [cit. 2018-06-26]. Dostupné v archivu pořízeném z originálu.
  6. Santhakumar V, Wallner M, Otis TS. Ethanol acts directly on extrasynaptic subtypes of GABAA receptors to increase tonic inhibition. Alcohol. May 2007, s. 211–21. DOI 10.1016/j.alcohol.2007.04.011. PMID 17591544. (anglicky)
  7. Johnston GAR. GABAA Receptor Pharmacology. Pharmacology and Therapeutics. 1996, s. 173–198. DOI 10.1016/0163-7258(95)02043-8. PMID 8783370. (anglicky)
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.