Izotyp

Mechanizmus, který B-buňka využívá ke změně izotypu produkovaných protilátek, se nazývá izotypový přesmyk. Dochází k němu pouze u aktivovaných B-buněk, tedy u těch, které se setkali se specifickým antigenem.[1]

V reakci na signály z prostředí a okolních buněk, hlavně cytokiny, dojde k aktivaci enzymu AID (Activation-induced cytidine deaminase). AID deaminuje cytosin na uracil v cílových switch oblastech. Nekomplementární uracil je rozpoznaný a při působení DNA opravných mechanizmů může dojít k vytvoření dvouvláknových zlomů před aktuálním C segmentem (většinou Cμ) a cílovým C segmentem. Repetitivní switch oblasti před C segmenty spolu rekombinují a úsek DNA mezi nimi je vyštěpen ve formě kruhové molekuly. Nyní po exonech pro variabilní část těžkého řetězce následuje již cílový C segment a B-buňka vytváří cílový izotyp.[5]

Tento izotyp protilátek začne naivní (nestimulovaná) B-buňka produkovat jako první, je následován izotypem IgD. Plasma dospělého člověka obsahuje méně než 10 % IgM.[1] Jelikož je tento izotyp produkován nezralými B-buňkami a neprošel afinitní maturací, nemusí být afinita těchto protilátek zvlášť vysoká. IgM je tedy pro zvýšení vázání na antigen sekretováno jako multimer, nejčastěji pentamer. Konstantní část těžkého řetězce IgM obsahuje čtyři imunoglobulinové domény, z nichž poslední zprostředkovává multimerizaci disulfidickými vazbami mezi monomery a J řetězcem.[6] Funkcí IgM je opsonizace a neutralizace antigenů. IgM také dobře aktivuje komplementovou kaskádu. Pentamerní struktura zvyšuje účinnost těchto procesů.[1][6]

IgM je jako první izotyp sekretovaný v reakci na stimulaci imunitního systému používané jako ukazatel akutní infekce.[6] Jedná se o typ protilátek, který je transportován přes epiteliální vrstvu, tvoří tak určitý podíl protilátek na mukózních površích.[3]

Spolu s IgM se IgD vyskytuje na povrchu naivních B-buněk. Dochází i k jeho sekreci do séra v malém množství, ale tento izotyp je citlivý k proteolýze a tak jsou jeho hodnoty v séru zanedbatelné. Jeho funkce je zatím nejasná.[6]

Tento izotyp je nejvíce zastoupen v séru dospělých lidí, difunduje do tkání, kde plní svou funkci. Dělí se na čtyři subtypy, označené 1-4 podle zastoupení v séru. Liší se schopností opsonizace, aktivace komplementu a vazbou na receptory.[1]

IgG1 je v séru nejvíce. Tento subtyp dobře opsonizuje, neutralizuje a fixuje komplement. Je přenášen přes placentu od matky k plodu. Váže se na všechny třídy Fcγ receptorů. IgG1 protilátky bývají indukovány nejčastěji v reakci na rozpoznání proteinových antigenů.[6]

IgG2 subtyp protilátek dobře neutralizuje antigeny, ale špatně fixuje komplement. V malé míře se přenáší v těhotenství přes placentu. Váže se jen na FcγRII. Tento subtyp IgG se nejčastěji vytváří v reakci na polysacharidové antigeny.[1][6]

IgG3 dobře opsonizuje i neutralizuje antigeny, nejlépe ze všech subtypů spouští komplementovou kaskádu. Je transportován přes placentu. Váže všechny třídy Fcγ receptorů. Vytváří se v reakci na proteinové antigeny.[1][6]

IgG4 je nejméně zastoupený subtyp. Hůře opsonizuje a neutralizuje oproti ostatním subtypům a neaktivuje komplement. Váže se na receptory s nízkou afinitou oproti ostatním subtypům. Vytváří se v reakci na polysacharidové antigeny.[6] Tento izotyp je citlivější na redukci centrální pantové oblasti. Může tedy docházet k rozpadání dvou těžkých řetězců od sebe a znovu ke složení bispecifických (se dvěma specifitami) protilátek. IgG4 protilátky jsou asociované s Th2 odpovědí, tedy alergickou reakcí, ale na rozdíl od IgE se vytváří při dlouhodobé expozici antigenu a nespouštějí pro alergii typické buněčné mechanismy. Výsledný efekt je sice mírně alergický, ale výrazně tolerogenní.[7][8]

IgA je po IgG druhý nejzastoupenější izotyp v séru. Na mukózních površích a v sekretech, jako je mateřské mléko či sliny, je nejzastoupenějším a nejdůležitějším izotypem. Například může tvořit až 50 % proteinu v kolostru. IgA se dělí na dva subtypy, IgA1 a IgA2.[1][6]

IgA1 tvoří až 84 % IgA v séru, také je hojně zastoupen v sekretech dýchací soustavy. Tento subtyp má oproti druhému delší oblast pantu, je tedy citlivější k proteolýze.[3] IgA2 je vytvářeno hlavně pro sekreci na mukózní povrchy reprodukčího ústrojí a do tlustého střeva, oproti druhému subtypu je stabilnější a více rezistentní vůči bakteriální proteolýze.[3][6] Podíly obou subtypů v sekretovaných tekutinách jsou značně variabilní, podle zdroje sekretu.[3]

Jeho struktura se liší podle toho, jestli je produkován do séra, nebo na mukózu. V séru se vyskytuje ve formě monomerů. Na mukózní povrchy je IgA dopravováno ve formě dimeru, výjimečně tetrameru. Monomery jsou spojeny pomocí J-řetězce, zároveň má 50 % až 90 % multimerních molekul navázanou extracelulární část polymerního Ig receptoru (pIgR), takzvanou sekretorickou komponentu (SC, z anglického Secretory Component). Na jeden dimer připadá jeden J-řetězec a jedna SC.[3]

Účelem IgA je hlavně neutralizace a opsonizace antigenů, jak virových, tak bakteriálních. IgA molekuly jsou glykosylované, aby ještě více vyvázaly patogeny a znemožnili jejich vazbě na epitel. IgA se dobře váže na mukus, opsonizované antigeny jsou pak spolu s tokem mukusu eliminovány. IgA má slabou schopnost aktivovat komplement, na mukózních površích se však většina složek komplementu nevyskytuje, tedy aktivace komplementu není důležitou funkcí IgA.[3]

IgE je v séru přítomné v nejnižší koncentraci ze všech izotypů. Je typicky vytvářen při Th2 odpovědi na parazitární infekce, ale také při alergických reakcích. Neopsonizuje ani neneutralizuje antigeny, neaktivuje komplement. Jeho funkcí je aktivace specifických buněčných typů, hlavně žírných buněk, bazofilů a eozinofilů. Na ně se váže s vysokou afinitou přes receptor IgεRI, tato vazba indukuje další expresi receptoru.[6]

IgE obsahuje čtyři imunoglobulinové domény v konstantní části těžkého řetězce.[6]

Jako významný modelový organizmus má myš výsadní postavení i ve studiu izotypů. Myš má stejné IgM, IgD, IgG, IgA a IgE izotypy jako člověk. Na rozdíl od člověka má pouze jeden subtyp IgA a byť má čtyři IgG subtypy, neodpovídají těm lidským ani funkčně, ani evolučně, jelikož společný předek myší a lidí měl jen jeden IgG subtyp a k jejich diverzifikaci došlo až po oddělení obou skupin.