Pentózofosfátový cyklus

Pentózofosfátový cyklus, nebo také pentózový cyklus, je metabolická dráha, pomocí které se v buňce produkuje NADPH a pětiuhlíkaté sacharidy (pentózy). Vzniklé NADPH je využíváno v anabolických dějích (hlavně syntéza mastných kyselin a steroidních látek), zatímco pentózy mohou dát vzniknout ribóze, která je důležitá pro syntézu RNA i DNA. Z důvodu výstavby lipidů a steroidů probíhá pentózofosfátový cyklus hlavně v játrech, tukové tkáni, mléčných žlázách, vaječnících, varlatech a kůře nadledvin.

Pentosový cyklus
Pentózofosfátový cyklus

Pentosofosfátový cyklus je analogickým odbouráváním glukózy ke glykolýze, při kterém ovšem nevzniká ATP, ale pouze zredukovaný analog NADH – NADPH. Za přibližně 30 % glukózy degradované v játrech je zodpovědný právě pentózofosfátový cyklus. Pro živočišné a houbové buňky je pentózofosfátový cyklus hlavním zdrojem redukované formy tohoto kofaktoru (u rostlin takto slouží světelná fáze fotosyntézy).

Pentosofosfátový cyklus lze zapsat souhrnnou rovnicí: 6 Glc-6-P + 12 NADP+ → 5 Fru-6-P + 6 CO2+ 12 NADPH + 12 H+

Pentosofosfátový cyklus lze rozdělit do tří fází – oxidace a vznik NADPH, epimerizace a izomerizace, transaldolázové a transketolázové reakce. Někdy bývá první fáze označovaná také za oxidační (oxidativní) pentosofosfátovou dráhu a další dvě dráhy za neoxidační (neoxidativní) pentosofosfátovou dráhu [1][2]

Oxidace a vznik NADPH

Látkou, která vstupuje do pentosofosfátového cyklu, je glukóza-6-fosfát (Glc-6-P), která může vznikat dvěma způsoby – fosforylací glukózy nebo štěpením glykogenu (následované izomerací vzniklé glukózy-1-fosfátu na glukózu-6-fosfát). Během dvou následných oxidacích je glukóza-6-fosfát přeměněna na ribulózu-5-fosfát (pentózu o jeden uhlík kratší) za vzniku dvou molekul NADPH a jedné molekuly CO2.

V prvním kroku je oxidována glukóza-6-fosfát na prvním uhlíku za vzniku cyklického esteru – laktonu : 6-fosfo-glukono-δ-laktonu (δ značí, že hydroxylová skupina pro vznik esteru se nachází na δ-uhlíku). Při oxidaci vzniká první redukovaná molekula NADPH.

Vzniklý lakton se spontánně nebo enzymaticky štěpí za vzniku kyseliny 6-fosfoglukonové, která je substrátem pro další oxidaci, tentokrát na třetím uhlíku. Vzniká nestabilní kyselina 3-oxo-6-fosfoglukonová (β-oxokyselina), která spontánně dekarboxyluje (dekarboxylace β-oxokyselin). Vzniká ribulóza-5-fosfát spolu s druhou molekulou NADPH a CO2.

Epimerizace a isomerizace

Vzniklý ribulóza-5-fosfát je izomerací (resp. epimerací) přeměněn na další pentózy – xylulóza-5-fosfát a ribóza-5-fosfát. Ribóza (i xylulóza) může být využita v další části cyklu za vzniku fruktózy-6-fosfátu, nebo může být v případě potřeby využita k syntéze nukleotidů (a deoxyribonukleotidů) pro syntézu RNA a DNA. Naopak nadbytečná ribóza (např. z potravy) může být v další části cyklu přeměněna na fruktózu a využita v glykolýze, pentosofosfátovém cyklu, popříkladě k výstavbě glykogenu).

Transketolázové a transaldolázové reakce
transketolázy
transaldolázy

Působením enzymů transketolázy a transaldolázy dochází ke přeskupování dvou- a tříuhlíkatých zbytků, které nakonec dává vzniknout fruktóze-6-fosfátu.

Transketolázy

Transketoláza přenáší dvouuhlíkaté zbytky. (Trans)ketolázy obecně rozpoznávají tzv. acyloinovou strukturu, kterou jsou schopné štěpit i syntetizovat. Jako kofaktor, který přenáší dvouuhlíkaté zbytky ketolázám slouží thiaminpyrofosfát (TPP).

Transaldolázy

Transaldolázy přenáší tříuhlíkaté zbytky. (Trans)aldolázy obecně rozpoznávají aldolovou strukturu, kterou jsou schopné štěpit a syntetizovat. V aktivním centru aldoláz se nachází lysin, který katalyzuje reakci přes Schiffovu bázi.

NADP+/NADPH

NADP+ neboli nikotinamidadenindinukleotidfosfát je fosforylovaná forma NikotinamidadenindinukleotidNAD+ (nikotinamiddinukletid). Stejně jako NAD+ i NADP+ je kofaktorem oxidoreduktáz (enzymů katalyzujících oxidoredukční děje). Přestože rozdíl mezi nimi není veliký, metabolicky jsou většinou nezaměnitelné. Zatímco NAD+/NADH dodává protony (H+) a elektrony (e−) do dýchacího řetězce v mitochondrii, kde jsou využity nepřímo na syntézu ATP, NADP+/NADPH je využíván v cytoplazmě k syntetickým procesům (např. syntéza mastných kyselin, syntéza steroidních látek, syntéza oxidu dusnatého). NADPH je také využíváno makrofágy k produkci baktericidních kyslíkových radikálů (peroxidový, superoxidový), pomocí enzymu NADPH oxidázy (tzv. oxidační/respirační vzplanutí)[3]

NADP+NADPH

Enzymy
seznam enzymů pentosofosfátového cyklu
názevkatalyzovaná reakce
glukóza-6-fosfát dehydrogenázaglukóza-6-fosfát + NADP+ → 6-fosfoglukonolakton + NADPH + H+
6-fosfoglukonolaktonáza6-fosfoglukonolakton → kyselina 6-fosfoglukonová
6-fosfoglukonátdehydrogenázakyselina 6-fosfoglukonová + NADP+ → ribulóza-5-fosfát + NADPH +H+ + CO2
fosfopentózoizomerázaribulóza-5-fosfát → ribóza-5-fosfát
fosfopentózoepimerázaribulóza-5-fosfát → xylulóza-5-fosfát
transketolázaxylulóza-5-fosfát + ribóza-5-fosfát → seduheptulóza-7-fosfát + glyceraldehyd-3-fosfát
xylulóza-5-fosfát + erythróza-4-fosfát → fruktóza-6-fosfát + glyceraldehyd-3-fosfát
transaldolázaseduheptulóza-7-fosfát + glyceraldehyd-3-fosfát → fruktóza-6-fosfát + erythróza-4-fosfát

Regulace

Klíčovým enzymem pro regulaci pentosofosfátového cyklu je glukóza-6-fosfátdehydrogenáza (G6PD). Tento enzym je aktivován NADP+. To znamená, že jestliže buňka syntetizuje a spotřebovává NADPH, narůstá koncentrace NADP+ a tím i aktivita glukóza-6-fosfátdehydrogenázy. V některých tkáních je navíc tento enzym částečně i pod hormonální kontrolou.[1][4]

Poruchy

Přibližně 400 milionů lidí na světě trpí vrozenou deficiencí (nedostatkem) enzymu glukóza-6-fosfátdehydrogenázy (G6PD) (pravděpodobně nejčastější enzymová deficience vůbec). Lidé trpící touto chorobou jsou více náchylní k oxidačnímu stresu, což se projevuje hlavně předčasnou degradací jejich červených krvinek (hemolytická anémie)[5]. Deficience G6PD je většinou důsledkem mutace, která snižuje jeho stabilitu. Červené krvinky jsou bezjaderné buňky, kterou jsou transkripčně neaktivní a nemohou si tedy doplňovat zásoby G6PD. Vlivem nestability jsou koncentrace aktivního enzymu v těchto krvinkách velmi nízké a při zvýšeném oxidačním stresu jsou tyto buňky nenávratně poškozeny. G6PD nepřímo ovlivňuje oxidoredukční prostředí v buňce produkcí NADPH. Tento kofaktor je totiž nezbytný k regeneraci glutathionu. Glutathion (GSH) je tripeptid (peptid složený ze tří aminokyselin), který chrání buňku před oxidačním stresem. Obsahuje cystein, jehož thiolová skupina může být oxidována glutathionperoxidázou za tvorby S-S můstku mezi dvěma molekulami glutathionu (GSSG):

2 GSH + R-O-O-H (peroxid) → GSSG + ROH +H2O

Ke zpětné redukci oxidovaného glutathionu (GSSG) je zapotřebí enzymu glutathionreduktázy, která jako kofaktor používá právě NADPH.[1][6]

Deficience G6PD se vyskytuje hlavně v malarických oblastech, podobně jako srpkovitá anémie pravděpodobně zvyšuje odolnost lidí vůči malárii.[1]

Propojení s glykolýzou

Pentosofosfátový cyklus úzce souvisí s glykolýzou. Obě metabolické dráhy spolu sdílí některé klíčové metabolity, které umožňují pružné přepínání mezi nimi podle aktuálních potřeb buňky (hlavně nedostatek ATP, NADPH nebo ribózy). Jsou to glukóza-6-fosfát, fruktóza-6-fosfát a glyceraldehyd-3-fosfát.

Odkazy

Reference
  1. Voet D., Voet JG, Pratt CW, "Fundamentals of biochemistry, life at molecular level" 2nd edition, 2006 John Wiley and Sons (Asia) Pte Ltd, ISBN 0-471-74268-6
  2. Kleijn RJ, van Winden WA, van Gulik WM, Heijnen JJ."Revisiting the 13C-label distribution of the non-oxidative branch of the pentose phosphate pathway based upon kinetic and genetic evidence."FEBS J. 2005 Oct;272(19):4970-82.
  3. Hořejší, Bartůňková, Základy imunologie. 2. vyd., Praha : Triton, 2001
  4. Boros LG, Brandes JL, Yusuf FI, Cascante M, Williams RD, Schirmer WJ,"Inhibition of the oxidative and nonoxidative pentose phosphate pathways by somatostatin: a possible mechanism of antitumor action." Med Hypotheses. 1998 Jun;50(6):501-6.
  5. Cappellini MD, Fiorelli G."Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency."Lancet. 2008 Jan 5;371(9606):64-74
  6. Jacobasch G, Rapoport SM."Hemolytic anemias due to erythrocyte enzyme deficiencies." Mol Aspects Med. 1996 Apr;17(2):143-70.

Literatura
  • Voet D., Voet JG, Pratt CW, "Fundamentals of biochemistry, life at molecular level" 2nd edition, 2006 John Wiley and Sons (Asia) Pte Ltd, ISBN 0-471-74268-6
  • Murray RK, Granner DK, Mayes PA, Rodwell VW. „Harper’s illustrated biochemistry“ 26th edition (2003), The McGraw-Hill Companies, Inc, ISBN 0-07-138901-6

Související články

Externí odkazy
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.