Antagonista receptoru pro IL-1 (IL-1Ra)

Byly identifikovány 3 izoformy tohoto proteinu, dvě intracelulární (icIL-1RaI a icIL-1RaII) a jedna sekretovaná forma (sIL-1Ra), jež jsou produktem téhož genu, zralý lidský sIL-1Ra dosahuje velikost 152 aminokyselinových zbytků.[2]

Ačkoliv se zdá, že geny pro IL-1Ra, IL-1α a IL-1β vznikly duplikací a následnou divergencí společného genu, dosahuje sIL-1Ra jen 26% homologie s IL-1β a pouhých 19% s IL-1α. sIL-1Ra interaguje se stejnými receptory jako zmíněné cytokiny, díky čemuž lze předpokládat, že mezi cytokiny IL-1α a IL-1β a jejich antagonistou IL-1Ra je spíše strukturální než sekvenční podobnost.[2]

Struktura proteinu sIL-1Ra je vysoce konzervována mezi savci, dle dostupných dat dosahuje homologie mezi lidmi, králíky, koňmi či krysami více než 75%.[3]

Krátce po objevení IL-1Ra a identifikaci jeho funkce byl tento protein označován jako inhibitor IL-1. Až později se ukázalo, že s IL-1 soutěží o vazbu na receptor a začal být označován tak, jak ho známe nyní, jako antagonista receptoru pro IL-1. Během zánětu nebo infekce dochází ke zvýšení exprese genů pro IL-1Ra a IL-1α a IL-1β a jejich produkty pak soutěží o vazebné místo na receptoru. sIL-1Ra i icIL-1Ra plní stejnou funkci, blokují receptory pro zmíněné prozánětlivé cytokiny, tyto se na receptor nemohou navázat a tak je zabráněno jejich biologické aktivitě, signalizaci. Sekretovaná forma IL-1Ra primárně váže a blokuje IL-1 receptory na buněčném povrchu, icIL-1Ra je konstitutivně exprimován uvnitř epiteliálních buněk, kde může blokovat intracelulární IL-1 receptory. Obě formy se na příslušný receptor váží se stejnou afinitou jako L-1α a IL-1β, na rozdíl od nich ale nepřenáší žádný signál. [4]

Zdá se, že v nízkých koncentracích je sIL-1Ra konstitutivně přítomen ve většině tkání, čímž přispívá k udržení fyziologického stavu, který by mohl být narušen působením IL-1. Experimentálně bylo prokázáno, že po infekci buňky zánětlivým stimulem (např. LPS) dochází nejen ke zvýšení koncentrace prozánětlivého IL-1, ale vzápětí také k nadprodukci IL-1Ra, kterého je produkováno téměř o dva řády více než cytokinu IL-1. K takovéto nadprodukci IL-1Ra musí docházet zřejmě kvůli přítomnosti rezervních receptorů pro IL-1, menší množství by nemuselo být k blokaci účinků IL-1 dostatečné. Dle odborníků lze také předpokládat, že cirkulující IL-1Ra při zánětu difunduje z krve do tkání a ovlivňuje tak místní poměr mezi IL-1Ra a IL-1.

U mnoha pacientů se zánětlivým či infekčním onemocněním byla v periferní krvi detekována zvýšená hladina IL-1Ra, což naznačuje, že je tento cytokin produkován hepatocyty jako protein akutní fáze zánětu.[2][5]

DIRA je vzácné autosomálně recesivní autozánětlivé onemocnění, které bylo poprvé popsáno již v 80. letech minulého století, nicméně plnohodnotné definice a jasného vymezení fenotypu a genotypu se dočkalo až v roce 2009. Toto onemocnění je způsobeno zárodečnou mutací v genu IL1RN, která vede ke ztrátě funkce IL-1Ra.

U většiny pacientů trpících tímto onemocněním dojde k prvním projevům do 8 týdnů od narození. Až 30% takovýchto těhotenství končí předčasně a kojenci se mohou narodit menší než odpovídá fázi těhotenství. Lidé s tímto poškozením obvykle špatně prospívají a mají problémy s růstem. Charakteristické klinické znaky jsou lokalizovány na kůži, v ústní dutině, kloubech a kostech.

DIRA je vážné zánětlivé onemocnění, které se, pakliže není léčeno, může vyvinout až v syndrom systémové zánětlivé odpovědi (SIRS) a vést k úmrtí jedince. Proto je s léčbou nutné začít ihned po jejím diagnostikování. Jako nejefektivnější cesta se jeví inhibice IL-1 pomocí monoklonálních protilátek.[7]