Pyroptóza

K aktivaci kaspázy-1 dochází skrze receptory NLR (NOD-like receptory), které jsou specializovanou skupinou intracelulárních proteinů hrající rozhodující úlohu v přirozených imunitních mechanismech hostitele. NLR protein NLRP3 (NACHT, LRR a PYD domény obsahující protein 3; také známý jako NALP3) reaguje na více stimulů, včetně toxinů tvořících póry, rozeznává také extracelulární ATP v přítomnosti různých PAMPs [5], krystaly kyseliny močové [6], virovou DNA a RNA, azbest [7] a nebo ultrafialové záření.[8] Mechanismus, kterým NLRP3 detekuje tuto divergentní skupinu signálů, nebyl zatím objasněn.[1]

NLR rozeznávající signály nebezpečí vytvářejí proteinový komplex zvaný inflamazom. Inflamazom je formován oligomerizujími NLR skrze jejich nukleotid-vazebnou doménu NACHT, dále u některých NLR, včetně NLRP3 dochází k připojení adaprotového proteinu ASC (Apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD). ASC protein má dvě domény, PYD a CARD.[9] Přes PYD doménu se ASC váže na NLR a CARD doména interaguje s kaspázou-1 a aktivuje ji. Jiné NLR, jako je NLRC4, obsahují CARD doménu a mohou přímo interagovat s kaspázou-1.[10]

Inflamasomem aktivovaná kaspáza-1 štěpí prekurzory prozánětlivých cytokinů IL-1β a IL-18 a k indukci pyroptózy. IL-1β je silným induktorem zánětu, vazodilatace a extravazace, ale hraje také důležitou roli při aktivaci adaptivního imunitního systému.[11] IL-18 podporuje produkci IFNγ u Th1 buněk, u NK buněk a cytotoxických T buněk, dále podporuje vývoj Th2 buněk a také rozvíjí lokální zánět.[12]

Pyroptóza vede k ruptuře plasmatické membrány a uvolňování intracelulárních molekul, jako je ATP, DNA, ASC oligomery a dalších, do extracelulárního prostředí. Společně jsou také uvolňovány cytokiny a celý tento proces vede k udržení a zesílení zánětu.[13] Takže ve výsledku tyto signály slouží jako spouštěč pro zahájení, zesílení a udržení zánětu.[3]