CD80

CD80 je členem B7 proteinové rodiny, která se skládá z molekul přítomných na antigen prezentujících buňkách a jejich receptorů na T lymfocytech.[2] CD80 je také transmembránový glykoprotein a zástupce superrodiny imunoglobulinů[2]. Skládá se z 288 aminokyselin a jeho atomová hmotnost je 33 kDa.[1] Skládá se ze dvou imunoglobulinům podobných domén (208 AMK), transmembránového helikálního úseku (21 AMK) a krátkého cytoplazmatického úseku (25 AA).[1][2][4][5] Imunoglobulinům podobné úseky se skládají z domén typu V a typu C2.[2][5][6] CD80 je exprimován jako monomer i dimer, forma dimeru je však častější.[2][6][7] CD80 může přecházet z jedné této formy do druhé a existuje mezi nimi dynamická rovnováha.[8]

CD80 sdílí 25 % sekvencí s proteinem CD86. Oba dva interagují s kostimulačními receptory CD28 a CTLA-4, avšak CD80 k nim vykazuje až 10 × vyšší afinitu. CD80 také reaguje s těmito ligandy s rychlejší kinetikou a nižší disociační konstantou než CD86. Lidské CD80 a CD86 jsou lokalizovány na chromosomu 3, konkrétně jde o 3q13.3-q21 region.[2]

Lidský a myší CD80 sdílejí přibližně 44 % sekvencí. Navíc oba dva dokáží reagovat jak s lidským, tak s myším CD28. Tato skutečnost ukazuje na vysokou konzervovanost vazebného místa CD80.[2][8]

CD80 je receptorem pro proteiny CD28 a CTLA-4, které jsou přítomny na povrchu T lymfocytů.[5] Vazba s CLAT-4 však vykazuje až 2500 vyšší aviditu než s CD28.[2] CD80 se na CD28 i CTLA-4 váže s nižší afinitou a vysokou reakční rychlostí. Tím je umožněna rychlá interakce mezi komunikujícími buňkami.[9] Tyto interakce vytvářejí významné kostimulační signály na imunologické synapsi mezi APC, B lymfocyty, dendritickými buňkami a T lymfocyty. Výsledkem je aktivace, proliferace a diferenciace T a B lymfocytů. Při stimulaci CD80 se pomocné T lymfocyty diferencují preferenčně v Th1 lymfocyty.[7]

Právě aktivace T lymfocytů je hlavní funkcí CD80. Jeho úloha v aktivaci adaptivních mechanismů je proto velmi významná. K aktivaci T lymfocytů je potřeba dvou signálů. První z nich je zajištěn vazbou antigen specifickým receptorem na povrchu T lymfocytu (TCR) s antigenním peptidem prezentovaným na MHC (major histokopatibility complex) glykoproteinech na povrchu APC. Druhý signál je poskytován interakcí kostimulačních molekul na povrchu T lymfocytů a jejich ligandy na APC.[10] Protein CD80 je jedním ze dvou hlavních ligandů pro kostimulační receptor CD28. Druhým proteinem tvořící ligand je protein CD86 (B7-2), který taktéž náleží do proteinové rodiny B7. Interakcí CD28 s CD80 dojde ke spuštění série událostí vedoucí ke zvýšení citlivosti TCR k antigenu, proliferaci, přežívání T lymfocytů a indukci cytokinů.[11] Pokud nedojde ke stimulaci T lymfocytu druhým signálem (CD80/CD28) může dojít ke stavu anergie.[12] CD80 kostimulační signál je nezbytný k iniciaci mnoha T buněčných odpovědí, protože po aktivaci se T lymfocyty mohou vyvíjet v buňky efektorové nebo buňky paměťové, které hrají významnou roli v řízení imunitní odpovědi. Interakce CD80 s CD28 posiluje produkci cytokinů (především IL6), tvorbu prozánětlivých molekul, buněčnou proliferaci, brání apoptóze a stimuluje dendritické buňky.[13][14][15] Pomocí interakce CD80 s CD28 také dokáží neutrofilní granulocyty aktivovat makrofágy.[15]

S molekulami CD80 může také interagovat namísto stimulačního proteinů CD28 kostimulační receptor CTLA-4 (CD125), který má inhibiční účinek. CTLA-4 je exprimovaný na regulačních T lymfocytech (Treg). Tato interakce posiluje tlumivý efekt regulačních T lymfocytů, který dokáže předcházet reakci imunitního systému na vlastní antigeny.[13] CTLA-4 reaguje s CD80 s vyšší afinitou než CD28 a tím mohou aktivně kompetovat s efektorovými lymfocyty o vazbu a bránit jim tak v přístupu ke kostimulačním molekulám. Zároveň také dochází ke snížení exprese těchto povrchových molekul na povrchu APC, inhibici TCR a CD28 zprostředkované signální transdukci. Tímto mechanismem je bráněno rozvoji autoimunitních reakcí.[10][16] Tato interakce může také spustit signální dráhu vedoucí k expresi enzymu indolamin-2,3-dioxygenázy (IDO) v dendritických buňkách.[16]

CD80 reaguje také s ligandy na NK buňkách. NK buňky při takovém kontaktu způsobují smrt buněk nesoucích na svém povrchu CD80.[17] Další úlohou CD80 je negativní regulace efektorových a paměťových T lymfocytů. Pokud je interakce mezi APC a T lymfocytem dostatečně stabilní, tak dokáže T lymfocyt odstranit molekulu CD80 z povrchu APC. Za správných podmínek může tento přenos CD80 způsobit apoptózu T lymfocytu.[18] V neposlední řadě signalizace CD80 na aktivovaných B lymfocytech může regulovat tvorbu protilátek během infekce.[19]

Role CD80 v rámci regulace imunitního systému je poměrně komplikovaná a CD80 se může podílet na více různých onemocněních. Zvýšená přítomnost CD80 na povrchu buňky je spojená se vznikem autoimunitních chorob jako jsou roztroušená skleróza[20], systémový lupus erythematodes[21] nebo sepse[22]. Způsobeno to však může být přespříliš aktivními T lymfocyty. Zvýšená přítomnost CD80 na povrchu buněk také napomáhá šíření HIV v organismu.[23] CD80 je také zmiňována v kontextu některých druhů rakoviny. Jsou známi zkušenosti kdy CD80 navozuje toleranci nádorů skrze interakce s regulačními T lymfocyty.[24] V další případech zvýšená přítomnost CD80 inhibovala jak růst nádorů, tak vznik metastází.[25]

Interakce CD80 byla zkoumána jako možný způsob imunoterapie. Docházelo k aktivaci NK buněk a jimi zprostředkované buněčné smrti.[17]