Sharplessova asymetrická dihydroxylace

Dihydroxylace alkenů osmičelým (OsO₄) je poměrně starým, ovšem užitečným postupem funkcionalizace alkenů. Protože je však OsO₄ drahý a vysoce toxický, tak se objevily snahy o vývoj katalytických variant. Jako stechiometrická oxidační činidla se používají například chlorečnan draselný, peroxid vodíku, N-methylmorfolin N-oxid, terc-butylhydroperoxid a hexakyanoželezitan draselný (K₃Fe(CN)₆). Karl Barry Sharpless jako první provedl všeobecnou a použitelnou enantioselektivní dihydroxylaci alkenů. Malá množství OsO₄ se smíchají se stechiometrickým množstvím hexakyanoželezitanu za přítomnosti chirálních dusíkatých ligandů, čímž se vytvoří okolo oxidačního činidla asymetrické prostředí.

Sharplessova dihydroxylace začíná tvorbou komplexu oxidu osmičelého a ligandu (2). [3+2]-cykloadicí s alkenem (3) se vytvoří cyklický meziprodukt 4.[9][10] Zásaditou hydrolýzou se uvolní diol (5) a redukovaný osman (6). Tuto část katalytického cyklu urychluje methansulfonamid (CH₃SO₂NH₂), a tak se často přidává do reakční směsi za účelem dosažení dobrého průběhu reakce nekoncových alkenů i při 0 °C.[8] Nakonec stechiometrický oxidant obnoví komplex oxidu osmičelého a ligandu (2).

Mechanismus Sharplessovy dihydroxylace

Mechanismus Sharplessovy dihydroxylace byl podrobně prozkoumán a byl nalezen možný druhý katalytický cyklus (viz níže).[11][12]

Pokud je osmylátový esterový meziprodukt zoxidován před tím, než se stihne disociovat, tak se vytvoří komplex Os^VIII-diol, jenž může dihydroxylovat další alken.[13] Dihydroxylace touto vedlejší drahou se obvykle vyznačují nižšími enantioselektivitami než u hlavní dráhy; lze ji potlačit zvýšením molární koncentrace ligandu.

Níže je zobrazen vedlejší katalytický cyklus:

Vedlejší katalytický cyklus Sharplessovy asymetrické dihydroxylace

[2+2]/[3+2] mechanismus

Sharpless původně navrhl, že tato reakce probíhá jako [2+2] cykloadice OsO₄ na alken za vzniku osmaoxetanového meziproduktu.[14] Tento meziprodukt měl následně projít 1,1-migrační insercí za tvorby osmylátového esteru, z něhož po hydrolýze vznikl diol. V roce 1989 E. J. Corey popsal mírně odlišnou variantu reakce a prohlásil, že nejpravděpodobnější je [3+2] cykloadice OsO₄ na alken za přímé tvorby osmylátového esteru.[15]

Coreyův výzkum byl založen na předchozích výpočetních studiích, ve kterých se ukázalo, že [3+2] mechanismus má nižší aktivační energii. Corey navíc zjistil, že sterické odpuzování v oktaedrickém meziproduktu způsobuje nevýhodnost [2+2] mechanismu.

Navržený a skutečný mechanismus dihydroxylace oxidem osmičelým

Během následujících 10 let vydali Corey i Sharpless, několik prací, kde každý podporoval svou verzi mechanismu. I když tyto studie nemohly rozhodnout mezi oběma reakčními drahami, tak vyloučily možnost některých jiných průběhů, například Sharpless dokázal, že reakce probíhá postupným mechanismem.[16] Následně oba zjistili, že aktivní katalyzátor obsahuje chirální „vazebnou kapsu“ ve tvaru U.[17][18][19]

Corey také ukázal , že katalyzátor má vlastnosti odpovídající Michaelisovské–Mentenovské–Monodovské kinetice.[20]

V roce 1997 Sharpless vydal výsledky studie, které podpořily [2+2] cyklizaci oproti [3+2].[21]

Později ve stejném roce také vydal studii, která potvrzovala [3+2] mechanismus[10] a byl tak nucen ukončit desetiletý spor.

Struktura katalyzátoru

Allylbenzoát se navazuje na aktivní dihydrochinidinový katalyzátor, přičemž oxid osmičelý interaguje s Re stranou.

Pomocí krystalografie bylo zjištěno, že aktivní katalyzátor je pětikoordinovaná sloučenina osmia uvnitř vazebné kapsy ve tvaru U. Dusíkatý ligand udržuje OsO₄ v chirálním prostředí a způsobuje, že jedna strana alkenu je stericky stíněná a druhá není.[20]

Pro Sharplessovy asymetrické dihydroxylace bylo vyvinuto několik katalytických systémů. Níže je zobrazen přehled jejich složek:

1. Katalytický oxidant: Touto složkou je pokaždé OsO₄, i když lze pro koordinaci Os^VIII a úpravě jeho elektronových vlastností přidat další látky. OsO₄ se z bezpečnostních důvodů připravuje na místě z K₂OsO₂(OH)₄ (sloučeniny Os^VI).
2. Chirální pomocník: Obvykle některý z cinchonových alkaloidů.
3. Stechiometrický oxidant:
   • Jako jedny z prvních stechiometrických oxidantů se používaly peroxidy, mají však nevýhodu ohledně nízké chemoselektivity.[13]
   • N-oxidy trialkylamonných sloučenin , například NMO a trimethylamin-N-oxid.[13]
   • Nejčastěji používaným stechiometrickým oxidačním činidlem je hexakyanoželezitan draselný (K₃Fe(CN)₆), ten je také složkou komerčně dostupných směsí.
4. Přídavné látky:
   • Kyselina citronová: Oxid osmičelý je elektrofilní oxidant a tak s alkeny s nízkou elektronovou hustotou reaguje pomalu. Rychlost oxidace takových alkenů lze ovšem urychlit mírným snížením pH reakční směsi;[13] vyšší pH však může urychlit oxidaci vnitřních alkenů a také zlepšit enantiomerní přebytky u oxidací koncových alkenů.[13]

U obecných Sharplessových asymetrických dihydroxylací se snadněji oxidují alkeny bohatší na elektrony.[22]

V tomto případě diol vzniká na alkenové skupině nejbližší k p-methoxybenzoylu, výtěžnost je ale nízká. Selektivitu vyvolávají příznivé interakce arylového jádra s aktivním místem katalyzátoru. Arylový substituent zde může působit jako řídicí skupina.

[23]

Diastereoselektivitu Sharplessových asymetrických dihydroxylací lze nejlépe ovládat volbou ligandu (například mezi AD-mix-α a AD-mix-β), ovšem vliv mohou mít i jiné faktory, jako jsou již existující chiralita na substrátu či substituenty. V níže uvedeném příkladě je použita p-methoxybenzoylová skupina jako zdroj sterického napětí, které umožní katalyzátoru rozlišit dvě strany alkenu.[23]

Dosažení vysoké diastereoselektivity bývá obtížné na cis-alkenech, kde jsou sterické podmínky na obou stranách alkenu podobné.