Isoniazid

Až 20 % lidí užívajících isoniazid má periferní neuropatii při užívání dávek 6 mg/kg hmotnosti denně nebo vyšší.[18] Gastrointestinální reakce zahrnují nevolnost a zvracení.[9] Může se také vyskytnout aplastická anémie, trombocytopenie a agranulocytóza v důsledku nedostatečné produkce červených krvinek, krevních destiček a bílých krvinek v kostní dřeni.[9] Reakce přecitlivělosti jsou také časté a mohou se projevit makulopapulární vyrážkou a horečkou.[9]

Asymptomatické zvýšení sérových koncentrací jaterních enzymů se vyskytuje u 10 % až 20 % osob užívajících INH a koncentrace jaterních enzymů se obvykle vrátí do normálu, i když léčba pokračuje. [19] K isoniazidu patří varování před těžkou a někdy fatální hepatitidou, která je závislá na věku: postihuje 0,3 % osob ve věku 21 až 35 let a více než 2 % osob starších 50 let[9] [20] Mezi příznaky jaterní toxicity patří nevolnost, zvracení, bolest břicha, tmavá moč, bolest pravého horního kvadrantu a ztráta chuti k jídlu.[9] Černé a hispánské ženy jsou vystaveny vyššímu riziku hepatotoxicity vyvolané isoniazidem.[9] Pokud se to stane, bylo prokázáno, že jaterní toxicita vyvolaná isoniazidem se vyskytuje u 50 % pacientů během prvních 2 měsíců léčby. [21] Někteří doporučují pečlivé sledování funkce jater u všech lidí, kteří jej užívají,[22] jiní doporučují monitorování pouze u některých populací.[19] [23] [24]

S užíváním isoniazidu byly někdy spojeny bolesti hlavy, špatná koncentrace, přírůstek hmotnosti, špatná paměť, nespavost a deprese.[25] Všichni pacienti a zdravotníci by si měli být vědomi těchto závažných nežádoucích účinků, zejména pokud je podezření na sebevražedné myšlenky nebo chování.[25] [26] [27]

Isoniazid je spojen s nedostatkem pyridoxinu vitaminu B6. Isoniazid má podobnou strukturu jako vitamin B6, což vede k relativnímu deficitu B6, který může vést k příznakům pellagry. Isoniazid je také spojován se zvýšeným vylučováním pyridoxinu. Pyridoxal fosfát (derivát pyridoxinu) je vyžadován pro syntázu d-aminolevulové kyseliny, což je enzym zodpovědný za krok omezující rychlost syntézy hemu. Proto nedostatek pyridoxinu indukovaný isoniazidem způsobuje nedostatečnou tvorbu hemu v časných červených krvinkách, což vede k sideroblastické anémii.[16]

Lidé užívající isoniazid a acetaminofen jsou vystaveni riziku toxicity paracetamolů. Předpokládá se, že isoniazid vyvolává jaterní enzym, který způsobuje, že se větší množství acetaminofenu metabolizuje na toxickou formu.[28] [29]

Isoniazid snižuje metabolismus karbamazepinu, čímž zpomaluje jeho odstraňování z těla. Lidem užívajícím karbamazepin by se měla sledovat hladina karbamazepinu a podle potřeby upravit jeho dávku. [30]

Isoniazid může po dlouhodobé léčbě snížit sérové hladiny ketokonazolu. To je vidět při současném podávání rifampinu, isoniazidu a ketokonazolu.[31]

Isoniazid může zvýšit množství fenytoinu v těle. Při podávání isoniazidu může být nutné upravit dávky fenytoinu. [32] [33]

Isoniazid může zvyšovat plazmatické hladiny teofylinu. Jsou případy, kdy teofylin zpomaluje vylučování isoniazidu. Měly by být sledovány hladiny teofylinu i isoniazidu.[34]

Hladiny valproátu se mohou zvyšovat, pokud se užívá s isoniazidem. Hladiny valproátu by měly být sledovány a v případě potřeby upraveny. [32]

Isoniazid je proléčivo a musí být aktivován bakteriálním katalázo-peroxidázovým enzymem v Mycobacterium tuberculosis zvaném KatG.[35] KatG katalyzuje tvorbu isonikotinového acylového radikálu, který se spontánně páruje s NADH za vzniku nikotinoyl-NAD aduktu. Tento komplex se pevně váže na enoyl-acylovou nosičovou proteinovou reduktázu InhA, čímž blokuje přirozený enoyl-AcpM substrát a působení syntázy mastných kyselin. Tento proces inhibuje syntézu mykolových kyselin , které jsou nezbytné složky mykobakteriální buněčné stěny. Katalytickou aktivací isoniazidu, včetně oxidu dusnatého [36] vzniká řada radikálů, která je také důležitá při působení jiného antimykobakteriálního prekurzoru léčiva .[37]

Isoniazid je baktericidní k rychle se dělícím mykobakteriím, je však bakteriostatický, pokud mykobakterie rostou pomalu.[38] Inhibuje systém cytochromu P450 a působí tak jako zdroj volných radikálů.

Isoniazid je mírný inhibitor monoaminooxidázy (MAO-I).[39]

Isoniazid dosahuje terapeutických koncentrací v séru, mozkomíšním moku a v případě krakových granulomů. Metabolizuje se v játrech acetylací na acetylhydrazin. Dvě formy enzymu jsou zodpovědné za acetylaci, takže někteří pacienti metabolizují lék rychleji než ostatní. Proto je poločas rozpadu bimodální , s "pomalými acetyátory" a "rychlými acetylatory". Graf počtu osob versus čas ukazuje vrcholy v jedné a třech hodinách. Výška vrcholů závisí na etnicitě testovaných lidí. Metabolity se vylučují močí. V případě selhání ledvin není obvykle nutné dávkování upravovat.

Tři farmaceutické společnosti se neúspěšně pokoušely patentovat látku současně, [40] především firma Roche, která vypustila svoji verzi, Rimifon, v roce 1952. [41] Teprve se zavedením isoniazidu bylo možné uvažovat o léčení tuberkulózy.

Lék byl poprvé testován na komunitě indiánů Navajo v rezervaci Many Farms, která měla problémy s tuberkulózou a protože tato populace nebyla dříve léčena streptomycinem, v té době hlavní léčbou tuberkulózy. [42]

Isoniazid spolu s příbuzným iproniazidem patřily mezi první léčiva označovaná jako antidepresiva. [43]

Isoniazid je derivát kyseliny isonikotinové . Vyrábí se s použitím 4-kyanopyridinu a hydrazinhydrátu . [44] V jiné metodě se tvrdí, že isoniazid byl vyroben z výchozího materiálu kyseliny citrónové . [45]

Hydra, Hyzyd, Isovit, Laniazid, Nydrazid, Rimifon a Stanozide. [46]