Toll-like receptor

Toll-like receptory (TLR) sú evolučne konzervované transmembránové receptory zohrávajúce kľúčovú úlohu v prirodzenej imunitnej odpovedi. Sú súčasťou receptorov rozoznávajúcich molekulárne vzory (patern recognition receptors, PRR) a primárne sa vyskytujú na bunkách imunitného systému, ako sú makrofágy, dendritické bunky, neutrofily, mastocyty a B-lymfocyty. Rovnako ich však môžeme nájsť aj na bunkách neimunitného pôvodu ako sú fibroblasty alebo bunky epitelu. Pôsobia ako významné senzory na prítomnosť patogénov alebo poškodenia vlastných buniek a tkanív. V prípade rozoznania patogénu sú schopné aktivovať prirodzený imunitný systém a produkciu množstva prozápalových molekúl ako sú cytokíny, interferóny alebo antimikrobiálne peptidy.[1] U ľudí poznáme 10 funkčných TLR označených TLR1 – 10, ktoré sa nachádzajú, buď na bunkových povrchoch (plazmatická membrána – TLR1, 2, 4, 5, 6), alebo sú lokalizované na intracelulárnych membránach (endoplazmatické retikulum, endozomálna membrána – TLR3, 7, 8, 9). Väčšina cicavcov, až na drobné výnimky, zdieľa rovnaký repertoár pre TLR. U myší napríklad poznáme aj TLR 11, 12 a 13 ktoré u ľudí absentujú.[2]

Toll-like receptor 3; v jeho štruktúre sú viditeľné naviazané rôzne pomocné skupiny, hlavne cukorné zložky

Funkcia

TLR sú základné molekuly, ktoré organizmom dovoľujú rozoznať nebezpečenstvo v podobe patogénnej hrozby, alebo endogénneho narušenia homeostázy. Medzi ich najvýznamnejšie funkcie zaraďujeme rozpoznávanie rozdielov medzi „self-vlastnými“ a „non-self- cudzími“ (patogénnymi) agensami. Ďalšiu významnú úlohu zohrávajú z hľadiska iniciácie fagocytózy a následnej okamžitej odpovede sprostredkovanej prirodzenou imunitou. Hrajú významnú úlohu pri aktivácii antigén prezentujúcich buniek, akými sú napríklad dendritrické bunky, a tým umožňujú premostenie medzi prirodzenou a adaptívnou imunitou. Stimulujú navodenie a reguláciu produkcie prozápalových cytokínov, ako aj interferónov a antimikrobiálnych peptidov. V neposlednom rade pomáhajú pri apoptóze infikovaných buniek a podieľajú sa aj na iniciácii opráv poškodených tkanív. Na druhej strane toll-like receptory môžu tiež predstavovať rizikové faktory pre patogenézu niektorých onemocnení a alergických onemocnení, čím sa stávajú aj potenciálnym cieľom pre terapeutické intervencie. Funkcie toll-like receptorov sú zabezpečené cez dva hlavné typy signalizačných kaskád: MyD88-závislú kaskádu a TRIF-závislú kaskádu, ktoré kulminujú v aktiváciu NF-κB dráhy, IRF dráhy a MAP kinázovej dráhy. Typ naviazaného ligandu a typ TLR, ktorý sa aktivuje rozhoduje o tom, ktorá signalizačná kaskáda bude spustená a aké produkty vzniknú.[3]

Štruktúra

Štruktúrne sa toll-like receptory radia medzi transmembránové proteíny typu I a skladajú sa z troch domén: LRR doména ktorá sa skladá z mnohých na leucín bohatých repetícii (z anglického leucine rich repeats) a je orientovaná buď extracelulárne alebo smerom do lumen endoplazmatické retikula, kde je zodpovedná za rozoznávanie molekulárnych vzorov – ligandov, transmembránovej domény tvorenej jedným alfa-helixom, ktorá zodpovedá za lokalizáciu na bunke a cytoplazmovej TIR (Toll/IL1 – spoločná doména pre TLR aj interleukín 1) domény, ktorá v cytoplazme interaguje s ďalšími adaptorovými molekulami a iniciuje signalizáciu.[4]

Ligandy

Ligandami pre toll-like receptory môže byť široká paleta mikrobiálnych produktov, ktoré sú pre patogénne organizmy esenciálne, avšak zároveň sa nevyskytujú u zdravých cicavčích buniek, alebo sa rovnako môže jednať o molekuly pochádzajúce z vlastného organizmu, ktorých expresia alebo neobvyklá lokalizácia indikuje bunkové poškodenie. Môžeme ich teda rozdeliť na ligandy endogénneho pôvodu a exogénneho pôvodu.[5]

Exogénne

Molekulárne vzory mikrobiálnych štruktúr (PAMP), kam patria bakteriálne produkty (LPS, peptidoglykán, flagelín), kvasinkové produkty (zymosan) alebo vírusová RNA/DNA.[5]

Endogénne

Molekulárne vzory asociované s poškodením vlastných buniek (DAMP), ktoré vznikajú narušením bunkových stien vlastných buniek alebo nefyziologickou bunkovou smrťou. Patria sem zložky extacelulárnej matrix, zložky plazmatickej membrány, proteíny z jadra a cytoplazmy buniek, ktoré sa za normálnych okolností nenachádzajú mimo buniek, ako HMGB proteíny, HSP proteíny alebo čiastočky poškodených bunkových organel (mitochondriálna DNA).[5]

Referencie
  1. ABBAS, Abul K.; LICHTMAN, Andrew H.; PILLAI, Shiv. Cellular and Molecular Immunology. [s.l.] : Elsevier, 2010. Dostupné online. ISBN 978-1-4160-3123-9. S. v.
  2. NIE, Li; CAI, Shi-Yu; SHAO, Jian-Zhong. Toll-Like Receptors, Associated Biological Roles, and Signaling Networks in Non-Mammals. Frontiers in Immunology, 2018-07-02, roč. 9, s. 1523. Dostupné online [cit. 2021-02-13]. ISSN 1664-3224. DOI: 10.3389/fimmu.2018.01523.
  3. EL-ZAYAT, Salwa Refat; SIBAII, Hiba; MANNAA, Fathia A.. Toll-like receptors activation, signaling, and targeting: an overview. Bulletin of the National Research Centre, 2019-12, roč. 43, čís. 1, s. 187. Dostupné online [cit. 2021-02-13]. ISSN 2522-8307. DOI: 10.1186/s42269-019-0227-2. (po anglicky)
  4. KAWAI, Taro; AKIRA, Shizuo. Toll-like Receptor and RIG-1-like Receptor Signaling. Annals of the New York Academy of Sciences, 2008-11, roč. 1143, čís. 1, s. 1–20. Dostupné online [cit. 2021-02-13]. DOI: 10.1196/annals.1443.020. (po anglicky)
  5. KAISHO, Tsuneyasu; AKIRA, Shizuo. Toll-like receptor function and signaling. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2006-05, roč. 117, čís. 5, s. 979–987. Dostupné online [cit. 2021-02-13]. DOI: 10.1016/j.jaci.2006.02.023. (po anglicky)

Iné projekty
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.