Nádorová imunologie

Tumor-specifické antigeny jsou antigeny, které se vyskytují pouze na povrchu nádorových buněk.[4] TSA mohou být produkty onkovirů, například proteiny E6 and E7 lidského papillomaviru, vyskytujícího se u rakovin děložního čípku.[5] Tumor-specifickými antigeny mohou být také abnormální produkty mutovaných onkogenů (např. ras) a tumor supresorů (např. p53).[6]

TAA se vyskytují nejen v nádorových buňkách, ale jsou charakteristické i pro určité typy zdravých tkání.[4] V nádorech se ovšem mohou objevovat v netypických vývojových stadiích buňky, na nestandardních buněčných typech, či mohou vykazovat netypickou mírou exprese.[7] Příkladem mohou být onkofetální antigeny, které se kromě nádorů exprimují i v embryonálních buňkách.[8] Mezi onkofetální antigeny patří AFP (α-fetoprotein), vyskytující se v hepatocellularních karcinomech, a CEA (carcinoembryonic antigen), objevující se na nádorech vaječníků a tlustého střeva.[9][10] Dalšími s nádory asociovanými antigeny jsou například HER2/neu, EGFR a MAGE-1.[11][12][13]

• Základem protinádorové imunity jsou CD8+ cytotoxické T lymfocyty (Tc). TCR receptory na jejich povrchu rozpoznávají antigeny prezentované na MHC I. třídy, po rozpoznání antigenu je spuštěna cytotoxická odpověď.  MHC I se vyskytují na povrchu všech jaderných buněk. Některé rakovinné buňky mají ovšem sníženou expresi MHC I na svém povrchu, aby unikly rozpoznání cytotoxickými T lymfocyty.[17]
• Úplná ztráta MHC I z povrchu buňky je signálem zabíjení pro NK buňky. Proto si nádorové buňky udržují tak nízkou expresi MHC I, aby unikly Tc a zároveň i NK dozoru.[17] Nádorové buňky jsou často defektní v dráze prezentace antigenů např. tapasinu nebo TAP proteinu. [18]
• Dalším mechanismem úniku před Tc buňkami je ztráta exprese kostimulačních molekul pro cytotoxické T lymfocyty, například CD80 a CD86.[19][20]
• Nádorové buňky produkují molekuly vedoucí k inhibici nebo apoptóze T lymfocytů:
  • Některé nádorové buňky exprimují na svém povrchu FasL, a tím přímo indukují apoptózu T lymfocytů pomocí FasL-Fas interakce.[21]
  • Exprese PD-L1 na povrchu nádorových buněk vede k supresi T lymfocytů po interakci PD-1 a PD-L1. [22]
• Nádorové buňky získaly rezistenci k efektorovým mechanismům NK buněk a cytotoxických CD8+ T lymfocytům:
  • Ztrátou exprese nebo inhibicí molekul apoptotické signální dráhy, jedná se např. o molekuly: apaf, kaspáza 8, bax a bak proteiny.
  • Indukcí zvýšené exprese antiapoptotických, propřežívacích molekul jako je např. bcl-2, iap nebo xiap. [23]

• Produkce TGF-β nejen nádorovými buňkami, ale i např. myeloidními supresorovými buňkami vedou ke změně CD4+ T lymfocytů na supresivní regulační T lymfocyty (Treg) na kontaktu závislou i nezávislou stimulací. Ve zdravé tkáni jsou Treg důležité pro udržování vlastní tolerance. V nádorech ale tvoří imunosupresivní prostředí. [24]
• Nádorové buňky produkují specifické cytokiny (např. CSF) k tvorbě myeloidních supresorových buněk. Tyto buňky jsou heterogenní skupinou buněk obsahující prekurzory dendritických buněk, monocyty a neutrofily. Myeloidní supresorové buňky mají supresivní vliv na T lymfocyty, dendritické buňky a makrofágy produkcí TGF-β a IL-10. [25]
• TGF-β a IL-10 jsou produkovány také s nádorem asociovanými makrofágy (tumor associated macrophage, TAM). Tyto makrofágy mají typicky fenotyp alternativně aktivovaných makrofágů. Jejich aktivace je asociována s produkcí Th2 cytokinů (např. IL-4,13). Hlavním efektem je imunosuprese, růst nádorů a angiogeneze. [26]
• Nádorové buňky mají na svém povrchu neklasické MHC I molekuly, např. HLA-G. HLA-G indukuje tvorbu Treg, myeloidních supresorových buněk a polarizuje makrofágy do alternativně aktivovaného fenotypu. [27]