Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor receptor

Gen pro řetězec α je v pseudoautosomální oblasti (PAR) chromozomů X a Y na jejich samém konci, poblíž oblastí telomer a také genů kódujících IL-3α, s nimiž sdílí některé podobnosti.[5] Podél genu je několik transkripčních regulačních vazebných míst se společnými vazebnými motivy pro transkripční faktory, jako je GATA, C/EBP nebo NF-kB .[2]

α řetězec je 80kDa transmembránový protein typu I složený ze 3 domén: extracelulární, transmembránové a cytoplazmatické. Zralý polypeptid obsahuje 378 aminokyselin - 298 aminokyselin v extracelulární doméně, 26 v transmembránové doméně, 54 v krátkém cytoplazmatickém ocasu plus 22 aminokyselin dlouhý signální peptidem, který se během translace odštěpí.[2] Extracelulární doména obsahuje doménu cytokinového receptoru, která váže rozpoznávaný ligand svými cysteinovými zbytky, dále motiv WSXWS a 11 potenciálních N-glykosylačních míst pro oligosacharidy, které jsou důležité pro vazbu ligandu a signalizaci. Cytoplazmatická doména je složena z krátkého motivu bohatého na prolin a nemá žádnou vlastní enzymatickou aktivitu.[2][5][6] Podobným motivem je také sekvence Box1 v β řetězci.

β řetězec je zásadní pro zvýšení vazebné afinity k ligandu a přenáší signál aktivovaného receptorového kompexu. Je sdílen s dalšími cytokinovými receptory IL-3 a IL-5.[5] Jeho poloha je na 22. chromozomu. Okolní sekvence poskytují vazebná místa pro několik regulačních transkripčních faktorů podobných těm pro α řetězec (GATA, C/EBP, NF-kB).[2][7] β podjednotka tvoří 95 kDa zralý polypeptid dlouhý 800 aminokyselin se 3 doménami: extracelulární, transmembránovou a cytoplazmatickou. Extracelulární doména obsahuje domény hematopoetinu, známé také jako moduly cytokinových receptorů, které lze nalézt v jiných cytokinových receptorech (receptor růstového hormonu, receptor erytropoetinu). Ve vzdálenější části od membrány jsou typicky cysteinové zbytky tvořící disulfidové vazby, prolinový pár, který dělí extracelulární doménu na dvě subdomény podobné fibronektinu typu III se sedmi vláknovou strukturou β-barelu. V proximální oblasti membrány je pak motiv WSXWS jako v α řetězci.[2] Cytoplazmatická doména slouží jako převodník signálu.[5][6]

a řetězec může být modifikován post-transkripčně alternativním sestřihem vytvářením různých variant mRNA. Sestřih na 3´konci produkuje transkript, kde je 25 aminokyselin v C-koncové oblasti zcela nahrazeno 35 novými aminokyselinami. Takový protein je funkční, ale 10krát méně hojný. Jiná varianta sestřihu postrádá transmembránové i cytoplazmatické domény. Zbývající extracelulární doména působí jako rozpustný GM-CSFRa a byla identifikována v kostní dřeni, monocytech a makrofágech, placentě a choriokarcinomových buňkách. Sestřihové produkty na 5´konci byly nalezeny v primárních hematopoetických buňkách a blastech akutní myeloidní leukémie.[2][8]

β podjednotku lze nalézt ve dvou odlišných izoformách: klasický celodélkový protein a alternativní forma s delecemi v transmembránové doméně. Výsledkem delecí je zkrácený peptid s 23 původními aminokyselinami v proximální cytoplazmatické oblasti u membrány a 23 novými aminokyselinami v C-koncovém ocasu. Tato kratší izoforma není schopna přenášet žádné signály, a proto působí jako negativní inhibitor. Významně zvýšená produkce je v blastech pacientů s akutní myeloidní leukémií.[2][8]

Současně s aktivací receptoru jde ruku v ruce i jeho utlumení, které brání nežádoucí nadměrné aktivaci. Kontrolní mechanismy jsou zaměřeny hlavně na inhibici aktivity JAK kinázy pomocí SHP-1 tyrosin fosfatázy s vazebnou doménou SH2 nebo členy rodiny SOCS, které také mají doménu SH2. Po přímé ligaci s JAK kinázou zprostředkovávají degradaci v proteazomu.[7] Další možností utlumení je degradace fosforylované β podjednotky a následná internalizace komplexu receptor/ligand. Rychlost tohoto procesu pozitivně koreluje s množstvím komplexů ligand/receptor. Kromě toho po stimulaci β podjednotky množství mRNA kódující α řetězec klesá a naopak je zvýšená exprese rozpustné α podjednotky. Rozpustný GM-CSFRα potom spojuje volné ligandy s podobnou afinitou jako membránový receptor a brání vazbě GM-CSF na povrch buňky. GM-CSFRα lze také odštěpit z membránového receptoru.[2][4]