G-CSF

G-CSF (granulocyte colony stimulating factor, CSF3) je cytokin řadící se do skupiny kolonie stimulujících faktorů, v tomto případě jde o faktor stimulující kolonie granulocytů. Jedná se o glykoprotein, produkovaný buňkami hematopoetického a endoteliálního původu, který stimuluje produkci granulocytů z progenitorových buněk a jejich uvolnění do krevního oběhu. Zvýšená produkce G-CSF vede ke zvýšenému množství granulocytů v místě infekce. [1][2]

Struktura
Krystalová struktura G-CSF

G-CSF

G-CSF je kódován genem CSF3, nacházejícím se na lidském chromozomu 17, lokusu q21.1.[3] CSF3 kóduje protein o velikosti 204 aminokyselin. G-CSF patří do rodiny helikálních cytokinů. Ty jsou tvořeny čtyřmi alfa-helixy A-D. Helixy A a B jsou orientovány v jednom směru, zatímco helixy C a D jsou orientovány ve směru opačném. Helixy jsou spojeny dohromady pomocí tzv.„crossover“ smyčky, která v případě G-CSF prochází před helixem D. [4]

G-CSF-R
Krystalová struktura G-CSF-R

G-CSF svou funkci vykovává prostřednictvím vazby na receptor na povrchu buňky. Receptorem pro G-CSF je G-CSF-R, označovaný i jako CD114. Je kódován genem CSF3R, nacházejícím se na lidském chromozomu 1, lokusu p34.4.[5] Řadí se do rodiny hematopoietinových cytokinů a je tvořen 836 aminokyselinami, které tvoří 3 domény – extracelulární, pomocí které dochází k interakci s G-CSF, transmembránové a intracelulární domény, která umožňuje aktivace signalizačních drah. [4]

Funkce

Koncentrace G-CSF v plazmě je za normálních podmínek velmi nízká, k jejímu výraznému zvýšení dochází v případě infekce. [1] Po zvýšení hladiny G-CSF dochází k interakci s G-CSF-R, konformační změně receptoru (dimerizaci) a aktivaci signalizačních drah JAK/STAT, PI3K/AKT a MAPK/ERK. Aktivace těchto drah vede ke zvýšení proliferace kmenových a progenitorových buněk a jejich diferenciaci do zralých granulocytů. Granulocyty jsou pak uvolňovány z kostní dřeně do krevního oběhu a následně putují do místa infekce. [6] G-CSF působí i na granulocyty v místě infekce - inhibuje jejich apoptózu a tím zvyšuje dobu přežívání granulocytů v místě infekce. Po odeznění infekce se hladina G-CSF opět snižuje, čímž dochází k navrácení do tzv. „steady state“ produkce granulocytů. [7]

Produkce

G-CSF je produkováno většinou tkání po stimulaci pomocí bakteriálního lipopolysacharidu (LPS), cytokinů TNF-α, IFN-β, IL-17 a IL-1 a růstového faktoru VEGF. Nejčastěji se jedná o tyto buňky: endoteliální buňky, epitelové buňky, makrofágy a fibroblasty. [1][2]

Využití

To, že je G-CSF nezbytný k produkci granulocytů, dokazuje i pozorování, že myši, které jsou deficientní v genech pro G-CSF nebo G-CSF-R trpí chronickou neutropenií. Právě pravidelná administrace G-CSF se používá v terapii lidské verze tohoto onemocnění. [8] G-CSF se také využívá jako podpůrná léčba pro některé typy chemoterapií, u kterých dochází ke snížení produkce granulocytů (tzv. chemoterapií indukovaná neutropenie). [9]

G-CSF používá při transplantacích kostní dřeně, jako faktor, který stimuluje mobilizaci hematopoetických buněk z kostní dřeně do krevního oběhu a umožní tak odběr dárcovského vzorku z periferní krve, místo bolestivého odběru z pánve.[6] [10]

Ve výzkumu a klinice se používají dvě varianty rekombinantního G-CSF - filgrastim a lenograstim. Filgrastim je produkován v E.coli, Lenograstim v buňkách CHO (epiteliální buňky odvozené z vaječníko čínského křečka). [11]

Reference
  1. BENDALL, Linda J.; BRADSTOCK, Kenneth F. G-CSF: From granulopoietic stimulant to bone marrow stem cell mobilizing agent. Cytokine & Growth Factor Reviews. 2014-08-01, roč. 25, čís. 4, s. 355–367. Dostupné online [cit. 2020-01-30]. ISSN 1359-6101. DOI 10.1016/j.cytogfr.2014.07.011. (anglicky)
  2. SCHRADER, John W. Colony-Stimulating Factors. Příprava vydání Peter J. Delves. Oxford: Elsevier Dostupné online. ISBN 978-0-12-226765-9. S. 596–599. (anglicky) DOI: 10.1006/rwei.1999.0158.
  3. CSF3 Gene - GeneCards | CSF3 Protein | CSF3 Antibody. www.genecards.org [online]. [cit. 2020-01-30]. Dostupné online.
  4. ARVEDSON, Tara L.; GIFFIN, Mike J. Structural Biology of G-CSF and Its Receptor. Příprava vydání Graham Molineux, MaryAnn Foote, Tara Arvedson. Basel: Springer (Milestones in Drug Therapy). Dostupné online. ISBN 978-3-0348-0218-5. DOI 10.1007/978-3-0348-0218-5_5. S. 61–82. (anglicky) DOI: 10.1007/978-3-0348-0218-5_5.
  5. CSF3R Gene - GeneCards | CSF3R Protein | CSF3R Antibody. www.genecards.org [online]. [cit. 2020-01-30]. Dostupné online.
  6. DWIVEDI, Pankaj; GREIS, Kenneth D. Granulocyte Colony Stimulating Factor Receptor (G-CSFR) signaling in severe congenital neutropenia, chronic neutrophilic leukemia and related malignancies. Experimental hematology. 2017-2, roč. 46, s. 9–20. PMID: 27789332 PMCID: PMC5241233. Dostupné online [cit. 2020-01-31]. ISSN 0301-472X. DOI 10.1016/j.exphem.2016.10.008. PMID 27789332.
  7. MANZ, Markus G.; BOETTCHER, Steffen. Emergency granulopoiesis. Nature Reviews Immunology. 2014-05, roč. 14, čís. 5, s. 302–314. Dostupné online [cit. 2020-01-31]. ISSN 1474-1733. DOI 10.1038/nri3660. (anglicky)
  8. BASU, S.; HODGSON, G.; ZHANG, H. H. "Emergency" granulopoiesis in G-CSF-deficient mice in response to Candida albicans infection. Blood. 2000-06-15, roč. 95, čís. 12, s. 3725–3733. PMID: 10845903. Dostupné online [cit. 2020-02-12]. ISSN 0006-4971. PMID 10845903.
  9. MEHTA, Hrishikesh M.; MALANDRA, Michael; COREY, Seth J. G-CSF and GM-CSF in Neutropenia. Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950). 2015-08-15, roč. 195, čís. 4, s. 1341–1349. PMID: 26254266 PMCID: PMC4741374. Dostupné online [cit. 2020-01-31]. ISSN 0022-1767. DOI 10.4049/jimmunol.1500861. PMID 26254266.
  10. BONIG, H; PAPAYANNOPOULOU, T. Hematopoietic stem cell mobilization: updated conceptual renditions. Leukemia. 2012-09-06, roč. 27, čís. 1, s. 24–31. Dostupné online [cit. 2020-02-12]. ISSN 0887-6924. DOI 10.1038/leu.2012.254.
  11. RIA, R; GASPARRE, T; MANGIALARDI, G. Comparison between filgrastim and lenograstim plus chemotherapy for mobilization of PBPCs. Bone Marrow Transplantation. 2009-07-06, roč. 45, čís. 2, s. 277–281. Dostupné online [cit. 2020-02-12]. ISSN 0268-3369. DOI 10.1038/bmt.2009.150.
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.