Nesteroidné antiflogistikum

• Diklofenak
• Aceklofenak

• Piroxikam
• Meloxikam

• Ibuprofén
• Naproxén
• Ketoprofén
• Flurbiprofén
• Kyselina tiaprofénová
• Oxaprozín
• Dexketoprofén

• Kyselina mefenamová (nemá registrované lieky)
• Kyselina tolfenamová

• Celekoxib

• Valdekoxib
• Parekoxib
• Etorikoxib

Poznámka: V závislosti od zdroja môžete naraziť v slovenskom texte aj na anglické označenie coxiby a s tým aj zakončenie ako celecoxib, rofecoxib, atď.

• Kyselina acetylsalicylová
• Aloxiprin
• Salicylát sodný

• Fenazón
• Metamizol sodný

• Paracetamol

• Nimesulid

Nedávna metaanalýza štúdií porovnávajúcich nesteroidné protizápalové liečivá zistila až 80% nárast rizika srdcového infarktu s novými Cox-2 inhibítormi ako aj so zvýšenými dávkami starších protizápalových látok v porovnaní s placebom s dôležitou výnimkou naproxénom, ktorý nebol spojený so zvýšeným kardiovaskulárnym rizikom.[3]

Hlavné nežiaduce účinky spojené s užívaním NSA sú spojené s priamym a nepriamym dráždivým účinkom na gastrointestinálnom trakte (GIT). NSA zasahujú GIT dvoma spôsobmi – kyslé molekuly priamo iritujú žalúdočnú sliznicu a inhibícia cox-1 znižuje hladiny ochranných prostagladínov.

Bežné nežiaduce účinky na GIT sú:

• Nevoľnosť
• Porucha trávenia
• Vznik alebo krvácanie vredu
• Hnačka

Riziko vzniku vredu rastie s dĺžkou liečby a s veľkosťou dávok. V snahe zredukovať nežiaduce účinky na GIT, je múdre používať najnižšiu účinnú dávku po čo možno najkratšiu dobu, štúdie však ukazujú, že takýto spôsob užívania nie je bežný.

Existujú určité rozdiely v tendencii jednotlivých liečiv vyvolávať gastrointestinálne nežiaduce účinky. Indometacín, ketoprofén a piroxikam majú pravdepodobne najbežnejšie žalúdočné vedľajšie účinky, kým ibuprofén (v nižších dávkach) a diklofenak majú ich majú zriedkavejšie.[1]

Niektoré nesteroidné antiflogistiká ako kyselina acetylsalicylová boli predávané v enterosolventných formách, o ktorých bolo vyhlasované, že znižujú riziko gastrointestinálnych nežiaducich účinkov. Podobne existuje predstava, že rektálne podávané liekové formy majú nižšie GIT nežiaduce účinky. Vzhľadom na mechanizmus vzniku týchto prejavov a tiež vzhľadom na klinickú prax sa však nebolo potvrdené zníženie rizika vzniku vredov.

Bežne sa dajú potlačiť vedľajšie účinky na GIT potlačením tvorby kyseliny súčasným užívaním inhibítorov protónovej pumpy ako omeprazol, alebo analógu prostagladínu, misoprostolu. Misoprostol sám je spájaný s vysokým výskytom gastrointestinálnych nežiaducich účinkov (hnačka). Takéto riešenie môže byť účinné, ale v praxi sa prejaví najmä pri udržiavacej terapii značným zvýšením nákladov na liečbu.

Nesteroidné antiflogistiká majú pomerne časté vedľajšie účinky spojené s obličkami. Príčina týchto je pravdepodobne v dôsledku zmien v hemodynamike (prekrvení) spôsobených normálne prostagladínmi, ktoré sú ovplyvnené účinkom NSA. V porovnaní s ostatnými úžitkovými a domácimi zvieratami sú v tomto ohľade výnimočne citlivé kone.

Bežné nežiaduce účinky NSA súvisiace s činnosťou obličiek zahŕňajú:[1]

• Zadržiavanie solí a tekutín
• Hypertenzia (zvýšený krvný tlak)

NSA, najmä v kombinácii s inými nefrotoxickými liečivami môžu spôsobiť poškodenie obličiek. Renálne zlyhanie hrozí najmä ak pacient súčasne berie ACE inhibítor a diuretikum – takzvaný "tripple whammy effect" (účinok trojitej rany).[4]

V zriedkavých prípadoch môžu nesteroidné antiflogistiká spôsobiť aj vážnejšie obličkové stavy:[1]

• Intersticiálna nefritída
• Nefritický syndróm
• Akútne renálne zlyhanie
• Akútna tubulárna nekróza

Fotosenzitivita (precitlivelosť na svetlo) je bežne prehliadaný vedľajší účinok nesteroidných antiflogistík.[5] Je ironické, že tieto protizápalové látky môžu samy spôsobiť zápal v kombinácii so slnečným svetlom. Najväčší sklon k tomuto nežiaducemu účinku majú 2-arylpropiónové kyseliny, ale upozorniť treba aj na ďalšie, ako piroxikam, diklofenak a benzydamín.

Najrizikovejší pre fotosenzitivitu bol benoxaprofén, ten bol ale stiahnutý pre hepatotoxicitu. Príčinou tendencie k fotosenzibilizácii u 2-arylpropiónových kyselín je ľahká dekarboxylácia karboxylovej skupiny. Absorpčná charakteristika jednotlivých chromoforových 2-aryl substituentov ovplyvňuje dekarboxylačný mechanizmus. Aj keď má ibuprofén slabú absorpciu, ukazuje sa ako slabý fotosenzibilizujúci činiteľ.

Nesteroidné antiflogistiká nie sú odporúčané počas tehotenstva, najmä počas prvého trimestra. Aj keď NSA nie sú priame teratogény, môžu spôsobiť predčasné uzavretie fetálneho ductus arteriosus, alebo vyvolať obličkové nežiaduce účinky u plodu. Navyše sú spájané s predčasnými pôrodmi.[6] Kyselina acetylsalicylová je však spolu s heparínom používaná pri tehotných ženách s protilátkami na fosfolipidy.[7]

Naopak paracetamol (acetaminofen) je pokladaný ako bezpečný a dobre tolerovaný počas tehotenstva.[8] Dávky by však mali byť brané podľa predpisu, kvôli riziku hepatotoxicity pri predávkovaní.[9]

Bežné nežiaduce účinky, ktoré neboli spomenuté vyššie zahŕňajú zvýšené pečeňové enzýmy, bolesti hlavy, závrat.[1]

Zriedkavé nežiaduce účinky sú zlyhanie srdca, hyperkaliémia, zmätenosť, bronchospazmus, či vyrážky.[1] Ibuprofén môže zriedkavo vyvolať prejavy syndrómu dráždivého tračníka.

Väčšina nesteroidných antiflogistík prechádza málo do centrálneho nervového sysému (CNS). Enzým cyklooxygenáza je však vytváraný sústavne aj v niektorých častiach CNS a preto aj obmedzený prienik môže spôsobiť vedľajšie účinky ako ospalosť či závraty.

Objav COX-2 v roku 1991 L. Simmonsom z Univerzity Brighama Younga (Provo, Utah, USA) vyvolal nádej vyvinutia selektívneho nesteroidného antiflogistika bez typických žalúdočných problémov. Bol predpoklad, že selektívna inhibícia COX-2 by vyvolala protizápalový účinok bez narušenia gastroprotektívneho (žalúdok chrániaceho) účinku prostagladínov.

COX-1 je enzým so stálou expresiou (kontinuálne produkovaný) s úlohou regulovať mnoho normálnych fyziologických procesov. Jeden z nich je stena žalúdka, kde majú prostagladíny ochrannú úlohu chrániť žalúdočnú sliznicu pred poškodením vlastnou žalúdočnou kyselinou. Keď neselektívne inhibítory COX-1 aj COX-2 znížia hladinu prostagladínov, stratia sa tieto ochranné účinky, čo môže spôsobiť vznik vredov žalúdka, dvanástnika a eventuálne vnútorné krvácanie. COX-2 je enzým, ktorého expresia je viazaná všeobecne na zápal a jeho inhibícia je príčinou žiadúcich účinkov nesteroidných antiflogistík.

Pomerne selektívne COX-2 inhibujúci oxikam meloxikam bol prvý krok vo vývoji skutočne selektívneho COX-2 inhibítora. Najnovšia skupina nesteroidných antiflogistík, koxiby môžu byť pokladané za skutočne selektívne inhibítory COX-2.

Napriek nádeji, že COX-2 selektivita zníži nežiaduce účinky na gastrointestinálnom trakte, nie je to jednoznačne potvrdené. U pôvodnej štúdie zverejnenej Searle (dnes súčasť Pfizer), ktorá ukazovala zníženie nežiaducich účinkov pre celecoxib, sa neskôr ukázalo, že vychádzala z predbežných dát a konečné výsledky neukazovali výrazné odlíšenie v nežiaducich účinkov v porovnaní s diklofenakom.

Rofekoxib (stiahnutý z trhu) prejavoval výrazne menej gastrointestinálnych vedľajších účinkov v porovnaní s naproxénom.[10] Táto štúdia nazvaná VIGOR nastolila tému kardiovaskulárnej bezpečnosti koxibov, keďže bolo pozorované štatisticky zanedbateľné zvýšenie výskytu srdcového infarktu u pacientov na rofekoxibe. Ďalšie dáta získané pri štúdii APPROVE ukázali relatívne riziko kardiovaskulárnych príhod oproti placebu 1,97 – tento výsledok spôsobil celosvetové stiahnutie rofekoxibu v októbri 2004.

V roku 2002 Simmons objavil COX-3 a skúmal jeho vzťah k paracetamolu, údajne najpoužívanejšiemu analgetiku na svete.[11] Autori vyhlásili, že inhibícia COX-3 by mohla byť centrálny mechanizmus, ktorým nesteroidné analgetiká znižujú bolesť a možno teplotu.

Klinické dopady a vedomosti o izoenzýmoch cyklooxygenázy rýchlo rastú a môžu poskytnúť nádej pre budúcu liečbu bolesti, zápalu a horúčky.