Sirolimus

Hlavní výhodou sirolimu/rapamycinu oproti inhibitorům kalcineurinu je jeho nízká toxicita vůči ledvinám. Pacienti po transplantaci, kteří dlouhodobě užívají inhibitory kalcineurinu, mají tendenci ke vzniku poruchy funkce ledvin nebo dokonce selhání ledvin; tomu lze předejít použitím sirolimu. Je zvláště výhodný u pacientů s transplantovanou ledvinou s hemolyticko-uremický syndromem, protože toto onemocnění se pravděpodobně v transplantované ledvině vrátí, pokud se použije inhibitor kalcineurinu. V roce 2008 však FDA schválila revize bezpečnostního značení sirolimu, aby upozornila na riziko snížené funkce ledvin spojené s jeho užíváním. V roce 2009 FDA oznámila zdravotníkům, že klinická studie provedená společností Wyeth prokázala zvýšenou úmrtnost u pacientů po transplantaci jater po přechodu z imunosupresivního režimu založeného na inhibitorech kalcineurinu na sirolimus.

Sirolimus lze také použít samostatně nebo ve spojení s inhibitorem kalcineurinu (jako je takrolimus) a/nebo mykofenolát mofetilem, aby se dosáhlo imunosupresivních režimů bez steroidů. Možnými vedlejšími účinky užívání sirolimu/rapamycinu je zhoršené hojení ran a trombocytopenie; některá transplantační centra jej proto raději nepoužívají bezprostředně po transplantaci, ale podávají jej až po období týdnů či měsíců. Jeho optimální role v imunosupresi nebyla dosud stanovena a zůstává předmětem řady probíhajících klinických studií.

Antiproliferativní účinky sirolimu mohou hrát roli v léčbě nádorových onemocnění (rakoviny). Při vhodném dávkování může sirolimus v klinických studiích zvýšit imunitní odpověď na cílení nádoru nebo jinak podporovat regresi nádoru. Zdá se, že sirolimus snižuje riziko vzniku nádorových onemocnění u některých pacientů po transplantaci.

Bylo prokázáno, že sirolimus inhibuje progresi dermálního Kaposiho sarkomu u pacientů po transplantaci ledvin. Jiné mTOR inhibitory, např. temsirolimus (CCI-779) nebo everolimus (RAD001), byly testovány pro použití v při léčbě glioblastoma multiforme a lymfomu z plášťových buněk. Tyto léky však mají vyšší míru fatálních nežádoucích účinků u pacientů s rakovinou než kontrolní léky.

Rapamycin se používá v biologickém výzkumu jako činidlo pro chemicky indukovanou dimerizaci. Při této aplikaci je rapamycin přidán k buňkám exprimujícím dva fúzní konstrukty, z nichž jeden obsahuje doménu FRB vázající rapamycin z mTOR a druhý obsahuje doménu FKBP. Každý fúzní protein také obsahuje další domény, které jsou přivedeny do blízkosti, když rapamycin indukuje vazbu FRB a FKBP. Tímto způsobem může být rapamycin použit ke kontrole a studiu proteinové lokalizace a interakcí.

Biosyntéza rapamycinového jádra se provádí polyketidsyntázou typu I (PKS) ve spojení s neribozomální peptidsyntetázou (NRPS). Domény odpovědné za biosyntézu lineárního polyketidu rapamycinu jsou organizovány do tří multienzymů, RapA, RapB a RapC, které obsahují celkem 14 modulů (obrázek 1). Tři multienzymy jsou organizovány tak, že první čtyři moduly prodlužování polyketidového řetězce jsou v RapA, následujících šest modulů pro pokračující prodlužování je v RapB a poslední čtyři moduly pro dokončení biosyntézy lineárního polyketidu jsou v RapC. Poté je lineární polyketid modifikován NRPS, RapP, který připojuje L-pipecolát k terminálnímu konci polyketidu a poté cyklizuje molekulu, čímž se získá nenavázaný produkt, prerapamycin.

Figure 1: Domain organization of PKS of rapamycin and biosynthetic intermediates