NLRP3

Sestavení NLRP3 inflamazómu je součást zánětlivé reakce a bez "priming" kroku ve většině případů neproběhne. Buď je buňka stimulována zánětlivým působkem (např. TNFα či IL-1β) nebo na svých pattern recognition receptorech deteguje produkty tvořené mikroby (PAMP) či vzniklé buněčným poškozením (DAMP). Tato signalizace vede k aktivaci transkripčního faktoru NF-κB, který indukuje expresi NLRP3, Kaspázy 1 a pro-interleukinu-1β.[1] Zánětlivá signalizace také vede k posttranslačním modifikacím NLRP3, které umocňují jeho receptorovou aktivitu. Popsána je řada modifikací včetně fosforylací, ubikvitinylací, sumoylací a dalších.[3]

NLRP3 je aktivován při bakteriálních, virových i mykotických infekcích, nebo endogenními signály nebezpečí či fyzickým stresem. Dráha aktivace není jednotná a zcela pochopená. Klíčový je odtok K⁺ iontů z buňky, ale byla pozorována aktivace i bez tohoto jevu. Dále je zapojen vtok Ca²⁺ iontů do cytoplazmy (a to jak před plazmatickou membránu tak z endoplasmatického retikula), odtok Cl⁻ iontů z buňky a poškození lyzozomů, mitochondrií či Golgiho aparátu.[1]

NLRP3 obsahuje domény PYD, NACHT, a LRR. V neaktivovaném stavu LRR inhibuje NACHT, po aktivaci se NLRP3 molekuly shlukují homotypními reakcemi NACHT domén. V tomto jim nejspíše pomáhá serin/threonin-kináza NEK7.[4] Oligomer NLRP3 váže molekuly proteinu ASC interakcemi mezi PYD doménou přítomnou v obou proteinech. Obdobně poté váže ASC svou CARD doménou CARD doménu kaspázy 1. Kaspáza 1 se shlukuje do vláken a aktivuje sama sebe štěpením. Aktivovaná Kaspáza 1 štěpí pro-Interleukin 1β a pro-Interleukin 18 na jejich aktivní formy.[5]

Pyroptóza je typ programované buněčné smrti, která na rozdíl od apoptózy vede k silně zánětlivé signalizaci. Hlavní efektor je protein Gasdermin D, který po odštěpení autoinhibiční domény kaspázou 1 oligomerizuje a vytváří pór v plasmatické membráně. Tímto dochází jednak k usmrcení buňky a také k uvolňování vytvořených Interleukinů 18 a 1β.[2]