Nepřekládaná oblast

Nepřekládaná oblast (untranslated region, UTR) je v molekulární biologii oblast mRNA, která není překládána do proteinů. Nepřekládané oblasti jsou na 5' i 3' konci mRNA a u mRNA eukaryotních organismů typicky ohraničeny 5'čepičkou a 3' poly(A) koncem.

Struktura mRNA s vyznačenými 5' a 3' nepřekládanými oblastmi (žlutě a filově)

I když nepřekládaná oblast není translatována do proteinu, může mít řadu regulačních funkcí, například určovat, kdy bude docházet k translaci, případně určovat stabilitu celé mRNA.

5' nepřekládaná oblast (5' UTR)
Bakteriální SAM riboswitch. Vazba ligandu do riboswitche reguluje translaci mRNA.

5' nepřekládaná oblast začíná na první nukleotidu mRNA a končí na posledním nukleotidem před počátkem translace. 5'UTR často nese regulační oblasti a u prokaryot většinou obsahuje vazebné místo pro ribozom, takzvanou Shine-Delgarnova sekvence. U eukaryot má 5' UTR medián délky kolem 150 nukleotidů, ale může být dlouhý i několik tisíc bází. Některé viry mají neobvykle dlouhé a strukturované 5'UTR, které umožňují regulovat genovou expresi (viz IRES). Obecně platí, že silně překládané mRNA mají krátké 5'UTR s nízkým obsahem GC-párů a bez výrazné sekundární struktury; mRNA s výraznou regulací, tkáňově specifické nebo zodpovědné za regulaci vývoje mají naopak dlouhé a strukturované 5'UTR oblasti.[1]

mRNA kódované jedním genem se mohou lišit ve svých 5'UTR, pokud dojde k alternativnímu splicingu molekuly pre-mRNA nebo alternativnímu výběru počátku transkripce, a tedy nést různé regulační oblasti pro jednu kódující oblast. Řada lidských nemocí je spojována s mutacemi v 5'UTR, například rakovina prsu, dědičná trombocytémie a řada dalších.[2]

Některé významné regulační oblasti na 5' UTR:

  • Vazebné místa pro proteiny, které ovlivňují stabilitu mRNA nebo translaci, například iron response element, regulující některé mRNA v závislosti na přítomnosti železa.
  • Riboswitch, oblast RNA schopná vázat malý ligand a v závislosti na vazbě regulovat překlad mRNA.
  • Sekvence aktivující, nebo inhibující počátek translace
  • Nevyštěpené introny, které mohou regulovat jaderný export mRNA. Většinou mRNA není exportována z jádra, dokud nejsou vyštěpeny všechny introny, přítomnost některých intronů naopak může vyvolat export RNA alternativní dráhou.[3]
  • G-kvadruplex (struktura známá spíše z DNA jako součást telomer) tvořící pevnou sekundární strukturu blokující kanonickou iniciaci translace.[4] Může ovšem stimulovat translaci alternativními mechanismy, například zesilovat účinnost struktury IRES.[5]
  • Otevřené čtecí rámce ((ORF)), které mohou potenciálně kódovat jiný protein nebo peptid, než je ten, který mRNA kóduje ve svém hlavním ORF. Peptid z čtecího rámce předcházejícího tomu hlavnímu může regulovat elongační nebo terminační fázi translace.

3' nepřekládaná oblast (3' UTR)

3' nepřekládaná oblast v mRNA začíná bezprostředně za stop kodonem a často obsahuje řadu regulačních elementů. mRNA na 3' konci většinou dále pokračuje poly(A) koncem. Délka 3'UTR u savců se pohybuje mezi 80 a 4000 nukleotidy, typická délka je kolem 800 nukleotidů. Jejich délka tedy bývá delší, než v případě 5' UTR. mRNA s větší délkou jsou výrazně méně překládány do proteinů. Předpokládá se, že důvodem je větší pravděpodobnost výskytu míst vazby miRNA.

Regulační oblasti na 3'UTR ovlivňují polyadenylaci, efektivitu translace, lokalizaci mRNA a stabilitu RNA. Kromě sekvence 3'UTR závisí i na její délce a sekundární struktuře. Regulační mechanismy na 3'UTR dále zpřesňují kontrolu nad mRNA.

Některé významné regulační oblasti:

  • Vazebná místa pro regulační proteiny a mikroRNA, které mohou vyvolat silencing RNA
  • Nevyštěpené introny, i když v porovnáním s 5' UTR jsou výrazně vzácnější.[6] V případě intronů v 3' UTR dochází často k degradaci RNA způsobené mechanismem nonsense-mediated decay. Podle in silico analýz se také zdá, že introny v 3' UTR často obsahují cíle pro microRNA, a jsou tedy cílem RNA silencingu.[7]
  • Oblasti regulující polyadenylaci
  • Oblasti ovlivňující stabilitu RNA
    • AU-bohaté oblasti (AU-rich element, ARE) ovlivňující stabilitu mRNA. Jsou dlouhé 50-150 pází o obsahují kopie sekvence "AUUUA" nebo její modifikace. Proteiny vázající ARE (ARE-BP) jsou obvykle zodpovědné za degradaci mRNA nesoucí ARE, a jsou aktivovány řadou vnitrobuněčných nebo externích stimulů. AU-bohaté oblasti patří mezi nejlépe prozkoumané 3' elementy, které se nachází v mRNA cytokinů, růstových faktorů, tumor supresorových genů, protoonkogenů a proteinů regulujících buněčný cyklus
    • iron response element, který je destabilizující a vyvolává degradaci RNA, pokud není vázán specifickými proteiny (hlavní roli hraje akonitáza)
  • sekvence řídící polyadenylaci, která může probíhat i v cytoplasmě a regulovat životnost mRNA a účinnost překladu mRNA. Ve většině případů určuje výběr místa pro počátek polyadenylace v jádře sekvence "jaderném polyadenylační signál" (AAUAAA). V některých případech, například při rané fázi vývoje dochází k cytoplasmatické polyadenylaci řízené specifickým signálem ("CPE", s konsenzem UUUUUUAU)
  • Oblasti vázané cytoskeletem, proteiny transportujícími do jádra nebo ven, případně dalšími proteiny určujícími buněčnou lokalizaci

Reference

V tomto článku byly použity překlady textů z článků Five prime untranslated region na anglické Wikipedii a Three prime untranslated region na anglické Wikipedii.

  1. KOCHETOV, AV.; ISCHENKO, IV.; VOROBIEV, DG., et al. Eukaryotic mRNAs encoding abundant and scarce proteins are statistically dissimilar in many structural features.. FEBS Lett. Dec 1998, roč. 440, čís. 3, s. 351–5. PMID 9872401.
  2. CHATTERJEE, Sangeeta, Pal, Jayanta K. Role of 5′- and 3′-untranslated regions of mRNAs in human diseases. Biology of the Cell. 2009-05-01, roč. 101, čís. 5, s. 251–262. DOI 10.1042/BC20080104.
  3. CENIK, Can, Chua, Hon Nian; Zhang, Hui; Tarnawsky, Stefan P.; Akef, Abdalla; Derti, Adnan; Tasan, Murat; Moore, Melissa J.; Palazzo, Alexander F.; Roth, Frederick P.; Snyder, Michael. Genome Analysis Reveals Interplay between 5′UTR Introns and Nuclear mRNA Export for Secretory and Mitochondrial Genes. PLoS Genetics. 2011, roč. 7, čís. 4, s. e1001366. DOI 10.1371/journal.pgen.1001366.
  4. BEAUDOIN, JD.; PERREAULT, JP. 5'-UTR G-quadruplex structures acting as translational repressors.. Nucleic Acids Res. Nov 2010, roč. 38, čís. 20, s. 7022–36. DOI 10.1093/nar/gkq557. PMID 20571090.
  5. MORRIS, Mark J., Negishi, Yoichi; Pazsint, Cathy; Schonhoft, Joseph D.; Basu, Soumitra. An RNA G-Quadruplex Is Essential for Cap-Independent Translation Initiation in Human VEGF IRES. Journal of the American Chemical Society. 2010-12-22, roč. 132, čís. 50, s. 17831–17839. DOI 10.1021/ja106287x.
  6. CENIK, Can, Derti, Adnan; Mellor, Joseph C; Berriz, Gabriel F; Roth, Frederick P. Genome-wide functional analysis of human 5' untranslated region introns. Genome Biology. 2010-01-01, roč. 11, čís. 3, s. R29. DOI 10.1186/gb-2010-11-3-r29.
  7. TAN, S.; GUO, J.; HUANG, Q.; CHEN, X.; LI-LING, J.; LI, Q.; MA, F. Retained introns increase putative microRNA targets within 3' UTRs of human mRNA.. FEBS Lett. 2007, s. 1081-6. DOI 10.1016/j.febslet.2007.02.009. PMID 17320082. (anglicky)

Literatura
  • BARRETT, Lucy W., Fletcher, Sue; Wilton, Steve D. Regulation of eukaryotic gene expression by the untranslated gene regions and other non-coding elements. Cellular and Molecular Life Sciences. 2012, roč. 69, čís. 21, s. 3613–3634. DOI:10.1007/s00018-012-0990-9.
  • CHATTERJEE, Sangeeta, Pal, Jayanta K. Role of 5′- and 3′-untranslated regions of mRNAs in human diseases. Biology of the Cell. 2009-05-01, roč. 101, čís. 5, s. 251–262. DOI:10.1042/BC20080104.

Související články
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.