SARS-CoV-2

Keďže ochorenie začalo u pracovníkov na tržnici s morskými plodmi (angl. Huanan Seafood Market, vo Wu-chane), ktorí boli v kontakte so zvieratami, za rezervoár infekcie sa považujú zvieratá. Trhy so živými zvieratami boli považované za pôvodcov epidémie SARS v roku 2003 a takéto miesta sú považované za možné miesta vzniku nových patogénov. Došlo k zákazu predaja divokých zvierat a ich konzumácie v Číne, ale niektorí odborníci pochybujú, či Huanan Seafood Market bol skutočne miestom prenosu vírusu zo zvieraťa na ľudí.[15][35]

Bol získaný dostatočný počet sekvenovaných genómov vírusov na to, aby sa dal rekonštruovať fylogenetický strom s históriou mutácii. Výskumy pôvodu epidémie SARS v roku 2003 viedli k objaveniu mnohých netopierích koronavírusov, podobných vírusu SARS, väčšinou z rodu Rhinolophus. Do tejto kategórie zapadá aj SARS-CoV-2. Dva genómy z netopiera Rhinolophus sinicus, publikované v rokoch 2015 a 2017 vykazujú 80 % podobnosť s SARS-CoV-2.[36][37] Tretí genóm z Rhinolophus affinis, získaný v provincii Jün-nan, má 96 % podobnosť s SARS-CoV-2.[38][39] Pre porovnanie, táto podobnosť medzi vírusmi je podobná miere mutácii vírusu ľudskej chrípky H3N2 počas 10 rokov. 7. februára 2020 bola objavená vzorka vírusovej nukleovej kyseliny so sekvenciou na 99 % identickou so SARS-CoC-2 u chráneného šupinavca, používaného v tradičnej čínskej medicíne. Receptor viažúca doména S-proteínu novoobjaveného Pangolin-CoV sa líši od SARS-CoV-2 v jedinej aminokyseline.[10]

SARS-CoV-2 (predtým 2019-CoV) patrí do širokej skupiny vírusov, známych ako koronavírusy. „nCoV“ je štandardné označenie nových koronavírusov pred pridelením špecifického označenia. Je to pozitívny jednoreťazcový (+ssRNA) vírus. Koronarovírusy spôsobujú ochorenia rôznej závažnosti, od prechladnutia po závažné ochorenia ako MERS (Middle East Respiratory Syndrome) a SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome). Je to siedmy koronarovírus, o ktorom je známe, že infikuje ľudí, po 229E, NL63, OC43, HKU1, MERS-CoV a SARS-CoV.[40]

Hoci je geneticky odlišný od iných vírusov, ktoré infikujú ľudí, patrí spolu so SARS-CoV do podrodu Sarbecovirus (Beta-CoV línia B).[41] Jeho sekvencia RNA obsahuje približne 30 000 báz.

Ako oznámilo Čínske centrum pre liečbu a prevenciu ochorení a iné inštitúcie, do 12. januára 2020 bolo z Wu-chanu izolovaných 5 genómov vírusu SARS-CoV-2 (2019-CoV)[42][43] a do 26. januára 2020 tento počet stúpol na 28.[44] Okrem prvého genómu GenBank je na ne uvalené embargo GISAID (Global Initiative on Sharing All Influenza Data). Fylogenetická analýza vzoriek je dostupná cez Nextstrain.

Štruktúra koronavírusu

Štúdia University College London na vzorke 7 500 ľudí z celého sveta identifikovala 198 mutácií a odhaduje, že vírus sa začal šíriť od 6. októbra do 11. decembra 2019.[45] Do začiatku roka 2021 je známych približne 4000 mutácii vírusu, z nich niektoré s vyššou infekciozitou a pravdepodobne s čiastočnou odolnosťou voči vytvoreným protilátkam po infekcii inou variantou alebo očkovaní.[46]

Schéma proteázy vírusu 2019-nCoV, ktorá by mohla byť vhodnou cieľovou štruktúrou pre antivírusové lieky.

Publikácie genómu viedli k niekoľkým experimentom s modelovaním štruktúry receptorového väzobného proteínu RBD – nCoV spike glykoproteínu S („hrotového“, pozri obrázok štruktúry vírusu), ktoré naznačujú, že S proteín si zachoval dostatočnú afinitu voči receptoru angiotenzín konvertujúceho enzýmu 2 (ACE2), aby ju využil ako mechanizmus vstupu do bunky.[47] 22. januára 2020 skupiny v Číne a USA nezávisle potvrdili ACE2 ako receptor pre SARS-CoV-2.[48][49][50] Ukázalo sa, že SARS-CoV-2 má vyššiu afinitu k ľudskému ACE2 ako pôvodný vírus SARS.[51]

Pri hľadaní vhodného lieku zo skupiny inhibítorov proteáz bola tiež modelovaná vírusová 3C-like proteáza M(pro) z polyproteínu ORF1a pre naviazanie lieku. V Innophore vytvorili dva počítačové modely, založené na proteáze SARS[52] a Čínska akadémia vied vytvorila nepublikovanú experimentálnu štruktúru rekombinantnej 2019-CoV proteázy.[53] Ďalej, vedci na Michiganskej univerzite modelovali štruktúru všetkých hotových peptidov vírusu SARS-CoV-2 s použitím I-TASSERa.[54]

SARS-Cov-2 tvorí najmenej tri faktory virulencie, ktoré podporujú šírenie nových viriónov (častíc vírusu) z hostiteľských buniek a inhibujú imunitnú odpoveď.[55]

Počiatočné kroky infekcie koronavírusom zahŕňajú špecifickú väzbu proteínu „spike“ (S) koronavírusu na vstupné bunkové receptory, ktoré boli identifikované pre niekoľko koronavírusov a zahŕňajú ľudskú aminopeptidázu N (APN; HCoV-229E), enzým konvertujúci angiotenzín (ACE2; HCoV-NL63, SARS-CoV a SARS-CoV-2) a dipeptidylpeptidázu (DPP4; MERS-CoV). Expresia a tkanivová distribúcia vstupných receptorov následne ovplyvňuje vírusový tropizmus a patogenitu. Počas intracelulárneho životného cyklu koronavírusy exprimujú a replikujú svoju genómovú RNA za vzniku kompletných kópií, ktoré sú inkorporované do novo produkovaných vírusových častíc. Koronavírusy majú pozoruhodne veľké RNA genómy ohraničené 5 'a 3' netranslatovanými oblasťami, ktoré obsahujú cis pôsobiace sekundárne štruktúry RNA nevyhnutné pre syntézu RNA. Na 5 'konci má genómová RNA dva veľké otvorené čítacie rámce (ORF; ORF1a a ORF1b), ktoré zaberajú dve tretiny uzavretého a polyadenylovaného genómu. ORF1a a ORF1b kódujú neštrukturálne proteíny (nsp), z ktorých sa skladá komplex vírusovej replikácie a transkripcie (RTC), ktorý okrem iného zahrnuje enzýmy na spracovanie a modifikáciu RNA a funkciu korektúry RNA potrebnú na zachovanie integrity > 30 kb genómu koronavírusu. ORF, ktoré kódujú štrukturálne proteíny, a rozptýlené ORF, ktoré kódujú pomocné proteíny, sú transkribované z 3 'jednej tretiny genómu za vzniku vnorenej sady subgenomických mRNA (sg mRNA). Koronavírusové doplnkové proteíny sú vysoko variabilné súbory vírusovo špecifických proteínov, ktoré vykazujú obmedzené konzervovanie aj v rámci jednotlivých druhov, ale predpokladá sa, že prispievajú k modulácii reakcií hostiteľa na infekciu a sú determinanty vírusovej patogenity. Molekulárne funkcie mnohých doplnkových proteínov napriek tomu zostávajú do značnej miery neznáme z dôvodu nedostatku homológií s prídavnými proteínmi iných koronavírusov alebo s inými známymi proteínmi[56].

Na základe publikovaného genómu začalo v januári 2020 niekoľko organizácii pracovať na výrobe vakcíny proti vírusu SARS-CoV-2. Ešte 26. februára 2020 National Institute of Allergy and Infectious Diseases uviedol, že „vývoj vakcíny proti koronavírusu potrvá ešte najmenej rok až poldruha roka“ a tento názor opakovane potvrdili ďalšie odborné autority.[57] Na vakcíne pracovalo vyše 100 pracovísk. Vakcíny, ktoré vyvinuli Moderna, Oxfordská Univerzita, Pfizer, CanSino Biologics sú dostupné od konca roka 2020, Rusko aplikuje od jesene 2020 vlastnú vakcínu (podrobnejšie, vrátane odkazov v článku COVID-19).

Vzhľadom na dĺžku procesu vývoja nových liekov (niekoľko rokov) sa predovšetkým skúmala možnosť využitia už známych antivirotík, ktoré by mohli byť použité po relatívne krátkych klinických skúškach. Určité pozitívne výsledky sa zistili napríklad pre remdesivir a kombináciu lopinavir/ritonavir s ribavirinom a interferónom beta1, sľubná je liečba monoklonálnymi protilátkami REGN-COV2 a LY-CoV555 (podrobnejšie, vrátane odkazov v článku COVID-19).