TLR9

TLR9 je kódován genem TLR9, který odpovídá lokusu 3p21.3 na lidském chromozomu. Tento gen má dva exony, z nichž druhý je hlavní kódující oblastí. Je exprimován ve dvou spojených formách, monoexonové a biexonové. Protein TLR9 obsahuje 1032 aminokyselin a je dlouhý 150 kDa. Struktura TLR9 má tři hlavní složky: repetici bohatou na leucin (LRR), transmembránovou doménu a intracelulární doménu TIR.[4] LLR se podílí na rozpoznávání molekul a TIR oblast interaguje s adaptorem a signálními molekulami. Ektodoménu TLR9 tvoří solenoid ve tvaru podkovy sestavený z 26 LRR, přičemž každý LRR obsahuje přibližně 20–25 aminokyselin.[5] Konce ektodomény TLR9 jsou zakončeny C-koncem bohatým na cystein (na konci LRR) a N-koncem (na konci TIR). Během interakce TLR9 s ligandem je ektodoména TLR9 proteolyticky štěpená, což vede k dimerizaci a aktivaci tohoto receptoru.[6]

Toll-like receptor 9 se řadí k tzv. toll-like receptorům (TLR). Rodina těchto receptorů hraje zásadní roli při rozpoznávání patogenů a aktivaci přirozené složky imunity. TLR zahrnují transmembránové proteiny exprimované na buněčném povrchu a endocytárním kompartmentu a rozpoznávají molekulární vzory asociované s patogeny (PAMP), které jsou exprimovány na infekčních agens a iniciují produkci cytokinů.[7]

TLR9 je exprimován majoritně v endoplazmatickém retikulu lidských plazmacytoidních dendritických buněk (pDC) a B lymfocytů a je stimulován nemethylovanou CpG DNA bakterií a DNA virů.[7][8] Po aktivaci se TLR9 přesune z endoplazmatického retikula do Golgiho aparátu a lysozomů, kde interaguje s myeloidním diferenciačním antigenem 88 (MyD88) a dalšími intracelulárními adaptéry (MAL a SCIMP). V této fázi je TLR9 štěpen, aby se tak zabránilo expresi celého proteinu na buněčném povrchu, což by mohlo vést k autoimunitě.[9] Při vazbě TLR9 na svůj ligand se MyD88 váže s intracelulárními molekulami IRK1, IRK4 a TRAF6, které jsou postupně aktivovány. TRAF6 posléze aktivuje komplex TAK1, který podléhá autofosforylaci, tím aktivuje downstream signální dráhy MAPK a NF-κB, čímž se zvyšuje exprese prozánětlivých mediátorů. Aktivace interferonového regulačního faktoru 7 (IRF7) je také zprostředkována MyD88/TRAF6, což vede k produkci interferonů I. typu (IFN typu I).[10] IFN typu I následně aktivují NK buňky, Tc lymfocyty a monocyty. V B-lymfocytech aktivace TLR9 vede k syntéze interleukinu 6 (IL-6), interleukinu 10 (IL-10) a sekreci imunoglobulinů.[7]

Změny exprese TLR9 v rámci nádorových onemocněních se velmi liší podle typu nádoru.[9] Dle recentních studií může TLR9 dokonce představovat nový marker pro mnoho typů malignit. Bylo zjištěno, že u karcinomu ledvin je exprese TLR9 snížená.[11] V tomto případě vyšší nálezy TLR9 odpovídaly lepším prognostickým výsledkům. Naopak studie ukázaly vyšší hladiny exprese TLR9 u pacientů s rakovinou prsu a rakovinou vaječníků a špatná prognóza je spojena s vyšší expresí TLR9 u karcinomu prostaty.[12][13][14] Také se ukázalo, že nemalobuněčný karcinom plic a gliom zvyšují expresi TLR9, což představuje špatnou prognózu vývoje onemocnění.[15][16]

Zda nádor indukuje modifikaci exprese TLR9, nebo exprese TLR9 urychluje nástup nádorového onemocnění, nebylo zatím zcela objasněno, nicméně je zde spojitost s proteinem p53. Poškození DNA a dráha p53 ovlivňují expresi TLR9, hypoxické prostředí nádorových buněk pak indukuje expresi TLR9 a dále zvyšuje schopnost proliferace nádorových buněk. Bylo také prokázáno, že buněčný stres souvisí s expresí TLR9.[17] Je možné, že rakovina a TLR9 mají vzájemný vztah, kde výskyt jednoho vede k upregulaci druhého. Mnoho onkovirů využívá tohoto vztahu tím, že indukuje určité vzorce exprese TLR9, aby nejprve infikovaly buňku (snižovaly regulaci) a poté spustily nástup nádorového bujení (zvyšovaly regulaci).