TLR3

TLR3 kódovaný tímto genem, patří do rodiny toll-like receptorů (TLR), která hraje zásadní roli při rozpoznávání patogenů a aktivaci přirozené imunity. TLR jsou odvozené od proteinu toll poprvé popsaného u octomilky Drosophily, kde kromě kontroly dorzoventrální osy embrya, rovněž reaguje na cizorodé molekuly a vzhledem k vysoké konzerovanosti sdílí se savčími TLR jisté strukturální a funkční podobnosti. Rozeznávají molekulární vzory asociované s patogeny (PAMP), které jsou exprimovány na infekčních agens, a zprostředkovávají produkci cytokinů nezbytných pro vývoj účinné imunity. Různé TLR vykazují rozdílné vzory exprese. Receptor TLR3 je nejhojněji exprimován v placentě, slinivce, plicích, srdci, játrech, mozku a v dendritické subpopulaci leukocytů.[2] Rozeznává dsRNA asociovanou s virovou infekcí a indukuje aktivaci signalizační dráhy IRF3 a NF-κB.[3] Na rozdíl od jiných TLR používá TLR3 jako jediný adaptér TRIF. IRF3 nakonec indukuje produkci interferonů typu I, které hrají důležitou úlohu při obraně hostitele proti virům.[4]

TLR3 rozeznávají dsRNA, formu genetické informace přítomné některých virů, jako jsou reoviry. Kromě toho existuje ještě efemérní forma siRNA, účastnící se RNA interference. TLR 3 po rozeznání ligandu indukuje aktivaci IRF3 s následným zvýšením produkce interferonů typu I, které signalizují jiným buňkám, aby zvýšily svou antivirovou obranu. Dvouřetězcová RNA je také rozpoznána cytoplazmatickými receptory RIG-I a MDA-5.[5]

Bylo prokázáno, že TLR3 hraje obranou úlohu v myších modelech u onemocnění aterosklerózy,[6] mozkové ischemii a reaktivní astrogliózy.[7][8] Dále bylo zjištěno, že aktivace TLR3 podporuje regeneraci vlasových folikulů při hojení kožních ran.[9] Kromě toho aktivátory TLR3 vykazují účinky na lidské vaskulární buňky.[6]

Struktura TLR3 byla objevena v roce 2005 nezávisle dvěma výzkumnými skupinami, v červnu vědci ze The Scripps Research Institute a v srpnu americkou skupinou v čele s J.Bellovou.[10][11] TLR3 je integrální membránový receptor, skládající se z extracelulární, transmembránové a intracelulární domény.[12]

• Extracelulární doména je solenoid ve tvaru podkovy složený z 23 repetic bohatých na leucin tzv. LRR (leucine rich repeats), kde LRR tvoří jednu otáčku solenoidu. Extracelulární doména je na N- a C- terminálním konci zakončená Cap doménou bohatou na cystein. Konkávní, tedy plocha proteinu vyklenutá dovnitř, je bohatá na potenciální N-glykosylační místa a je pravděpodobně silně glykosylována[10], zatímco konvexní strana (vně podkovy) je bez glykosylace. Dle předpokladu má extracelulární doména 15 vazebných míst.
• Transmembránová doména jednou šroubovicí procházející skrz membránu.
• Intracelulární (cytoplazmatická) doména obsahuje oblast CYT a a doménu TIR, která se účastní vazby na TRIF.

Velká část povrchu receptoru TLR3 je pokryta molekulami sacharidů, což z něj dělá glykoprotein, přesto může snadno krystalizovat, jak bylo potvrzeno strukturní analýzou rentgenové krystalografie. V této krystalové struktuře může dimerizovat. C-terminální konce extracelulární domény se dotýkají sousední podkovy a tvoří tak "dimer" dvou podkov, proto hraje důležitou roli v dimerizaci a signalizaci.[13]

TLR3 na rozdíl od ostatních členů TLR rodiny nepoužívá myeloidní diferenciační faktor 88 (MyD88) jako signalizační adaptér. Po rozeznání ligandu a dimerizaci dochází k náboru adaptorových molekul, které jsou nezbytné pro přenos signálu uvnitř buňky. TLR3 zprostředkovává signály prostřednictvím adaptorového proteinu TICAM-1/TRIF.[15] Signalizační dráha indukovaná přes TICAM-1 aktivuje transkripční faktory jako nukleárního faktoru kappa B (NF-κB), IRF-3 a AP-1 což vede k produkci cytokinů INF typu I.

TIR doména intracelulární části TLR3 je zodpovědná za nábor adaptorových molekul a následnou signalizaci a to prostřednictvím alaninového zbytku Ala795H v B-B smyčce, který je nahrazen histidinovým zbytkem.

TLR3 je exprimován převážně intracelulárně, kde má vhodné podmínky k setkání s ligandy uvolněnými z pohlcených mikroorganismů. TLR3 je hojně exprimován myeloidními dendritickými buňkami, střevním epitelem, polymorfonukleárními leukocyty, B lymfocytech a T lymfocytech, NK buňkami, ale ne v monocytech.[16][17] V makrofázích, DC, fibroblastech a epiteliálních buňkách je exprese TLR3 up-regulována virovou infekcí a exogenním přidáním poly (I:C) nebo cytokinem IFN typu I.[18] Kromě toho i v astrocytech se může po stimulaci poly (I:C) zvýšit exprese TL3.[19]

Antagonisté

Bylo zjištěno, že TLR3 interaguje s:

• CU-CPT4a

TLR3 rozpoznává dsRNA a poly (I:C) a jelikož je exprimován na intracelulárních membránách, ligandy jsou často transfekovány do buněk pomocí kationtových lipozomů jako je lipofectin.

V tomto článku byl použit překlad textu z článku TLR3 na anglické Wikipedii.