Pyruvátdehydrogenáza

Pyruvátdehydrogenáza (PDC podle pyruvate dehydrogenase complex) je enzymatický komplex, který katalyzuje rozkladnou reakci pyruvátu za vzniku acetylkoenzymu A a oxidu uhličitého. Tato redoxní reakce (tzv. oxidativní dekarboxylace) je jedním z ústředních kroků energetického metabolismu, protože spojuje finální glykolytický produkt (pyruvát) s acetylkoenzymem A, který může vstoupit do Krebsova cyklu či jiných metabolických drah. PDC se u jaderných organismů vyskytuje v mitochondriální matrix.[1]

Na obrázku je enzym E1, jedna ze součástí pyruvátdehydrogenázového komplexu. Jen takovýchto enzymů je v komplexu 20-30

Struktura
Alfa a beta podjednotka enzymu E1

Enzym pyruvátdehydrogenáza je ve skutečnosti obrovský multienzymový komplex, který u savců dosahuje velikosti 7-10 MDa[1] (tzn. molekulová hmotnost až 10 000 000) a je tedy přibližně dvakrát větší než ribozom. Díky tomu je také poměrně snadno pozorovatelný pod elektronovým mikroskopem.[1]

Skládá se z několika různých proteinů a z celé řady pomocných kofaktorů nebílkovinné povahy. K nejdůležitějším proteinovým složkám patří E1 (vlastní pyruvátdehydrogenáza v úzkém slova smyslu – v počtu 20 až 30 heterotetramerů), E2 (dihydrolipoamid acetyltransferáza, v počtu 54 podjednotek) a E3 (lipoamid dehydrogenáza, 6 homodimerů). Mimo tyto tři základní jsou součástí komplexu i další přídatné a regulační proteiny, z důležitých například E3BP („protein X“).[1] Dále je pro funkci PDC vyžadováno pět kofaktorů: thiamindifosfát, lipoát, koenzym A, FAD a NAD+.[2]

Mechanismus
Mechanismus funkce pyruvátdehydrogenázového komplexu: vyznačeny důležité chemické skupiny podílející se na sumární reakci

Pyruvátdehydrogenáza katalyzuje ireverzibilní reakci (DG‘0= -39 kJ), jež se dá sumárně zapsat takto:[1]

pyruvát + CoA + NAD+ → acetyl-CoA + NADH + H+ + CO2

Tvorba acetylkoenzymu A probíhá v pěti krocích. Nejprve se pyruvát naváže na thiamindifosfát v enzymu E1 a dojde k dekarboxylaci. V druhém kroku je meziprodukt předán enzymu E2 a (stále pomocí enzymu E1) dojde k oxidaci hydroxyskupiny na oxoskupinu za současné redukce lipoátu na dihydrolipoát. Zároveň se vyváže thiamindifosfát. V třetí fázi je pomocí enzymu E3 přenesen acetyl z dihydrolipoátu na koenzym A, čímž vzniká acetylkoenzym A. Další kroky slouží k regeneraci enzymu - ve čtvrtém kroku se reoxiduje dihydrolipoát na lipoát za současné redukce disulfidového můstku. V pátém kroku se elektrony přenesou na FAD (za vzniku FADH2) a z něj na NAD+ (za vzniku volného NADH).[2]


Regulace
Schéma regulace PDC

Rozklad pyruvátu na acetylkoenzym A je možno označit za „bod, z něhož není návratu“, a proto je pyruvátdehydrogenázová reakce v buňce pečlivě regulována. Nejčastěji dochází k jeho inhibici pomocí série tří fosforylací, které provádí PDH kináza. Tato kináza je neaktivní za přebytku pyruvátu a aktivuje ji vysoké množství ATP, NADH a acetylkoenzymu A. Za defosforylaci (a tedy aktivaci) pyruvátdehydrogenázy jsou naopak zodpovědné PDH fosfatázy, enzymy, které jsou stimulované inzulinem. V některých případech však dosud není přesně znám mechanismus, jakým je signál převeden např. z inzulinového receptoru do matrix mitochondrií.[1]

Onemocnění

Poškození (resp. vrozený defekt) v jakékoliv složce pyruvátdehydrogenázového komplexu může mít za následek tzv. laktátovou acidózu, což je mnohdy fatální onemocnění, při němž se v těle hromadí kyselina mléčná. Dochází k mentální a pohybové retardaci či dokonce ataxii.[3]

Reference
  1. Sam A. Johnson; James G. McCormack. Pyruvate Dehydrogenase. In: Lennarz,W.J., Lane, M.D. Encyclopedia of Biological Chemistry , Four-Volume Set, 1-4. [s.l.]: [s.n.]
  2. VOET, Donald; VOET, Judith. Biochemie. 1.. vyd. Praha: Victoria Publishing, 1995. ISBN 80-85605-44-9.
  3. Oxford dictionary of biochemistry and molecular biology; revised edition. Příprava vydání R. Cammack et al. New York: Oxford university press, 2006. ISBN 0-19-852917-1.
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.