NKp46

Jedná se o transmembránový receptor o molekulové hmotnosti 46 kDa[2] přítomný specificky na povrchu NK buněk, který je zodpovědný za její cytolytické působení. V buněčné membráně je ukotven díky přítomnosti kladného náboje argininu v transmembránové doméně, který interaguje s negativně nabitými zbytky adaptorových proteinů (CD3ζ a FcεRI). Extracelulární doména nese C2-type Ig-like domény.[2]

Buňky podléhající cytotoxicitě NK buněk jsou zejména buňky nádorové či tělu vlastní buňky infikované virem, tedy takové, které exprimují abnormální HLA-I (MHC-I) molekuly nebo na svém povrchu nesou jen malé množství těchto molekul.[3] U buněk infikovaných viry NKp46 pravděpodobně rozeznává specifické hemaglutininy.[4] V procesu cytotoxického působení slouží NKp46 jako jeden ze základních aktivačních receptorů a výsledná síla tohoto působení na cílové buňky závisí zejména na množství a distribuci NKp46 molekul na membráně NK buněk.[3] Množství NKp46 receptorů na površích NK buněk je individuální pro konkrétního dárce buněk, avšak na rozdíl od jiných receptorů cytotoxicity, NKp46 je exprimován nejen po indukované aktivaci buněk (např. kultivace v přítomnosti IL-2) ale také u čerstvě izolovaných NK buněk (na rozdíl od např. NKp44).[1][3][4]. Po kontaktu NK buňky s její cílovou dochází v místě synapse ke vzniku klastrů NKp46.[1] Výsledná míra cytotoxicity na úrovni buňky je pravděpodobně důsledkem kooperace mezi jednotlivými NCR, avšak největší vliv je přiznáván právě receptoru NKp46 a NKp30.[1] Nicméně jejich aktivita nezbytně podléhá přísné regulaci, významnými inhibičními receptory jsou například KIRs („Killer Immunoglobulin-like Receptors“), jejichž aktivita předchází cytolytickému působení cílenému proti vlastním buňkám.[3]

Agregace molekul NKp46 v místě synapse vede zejména ke změnám v organizaci buněčného cytoskeletu. Významně se zde uplatňuje funkce MTOC („Microtubule Organizing Center“) a primárně dochází k nahromadění F-aktinu na pólu vznikající synapse. Rekrutovaný F-aktin slouží k reorganizaci cytoskeletu, která ve výsledku výrazně snižuje tzv. polarizační čas a umožňuje rapidní transport lytických granul do oblasti synapse.[5] NKp46 (podobně jako NKp30) je u člověka intracelulárně asociován s CD3ζ homodimery nesoucí ITAMs („Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motifs“) na svých intracelulárních doménách.[4] Po vazbě ligandu jsou rekrutovány kinázy rodiny Src (Zap70, Syk), které tyrozinové zbytky v rámci ITAM oblastí fosforylují a dochází k signalizaci.[4]

Nicméně NCR-zprostředkovaná cytotoxicita není jediný mechanismus působení NK buněk. Dalšími mechanismy jsou Fas-FasL zprostředkovaná buněčná smrt či ADCC („Antibody-Dependent Cell Cytotoxicity), která je výsledkem aktivity podjednotky CD16 multimerního receptoru FcγRIII.[4]

Aktivita NK buněk, a tedy funkce NKp46 je esenciální pro rozpoznání řady virových ligandů a následnou likvidaci infikovaných buněk. NKp46 je např. klíčovým receptorem pro rozeznání mj. virů chřipky A i B, kde rozpoznává virový protein hemaglutinin.[6]

Byl také popsán možný vliv NKp46 na rozvoj T1D (Diabetes mellitus 1. typu). Ačkoliv v patogenezi T1D se uplatňují především T-lymfocyty, ligandy NKp46 jsou produkovány také β-buňkami pankreatu.[7] Toto tvrzení bylo podpořeno studií, kdy byla u myších modelů pro T1D využita monoklonální protilátka proti NKp46, což vedlo k celkovému snížení cytotoxicity a k signifikantnímu zpomalení progrese T1D.[8]

Dalším možným využitím NKp46 je samozřejmě terapie nádorů. Konkrétním příkladem je jeho začlenění do imunoterapie využívající reovirů. Reoviry jsou v současné době testovány pro použití k terapeutickým účelům např. u kolorektálního karcinomu, karcinomu plic, melanomu a nádoru vaječníků. Reoviry jsou totiž schopné cíleně infikovat buňky nádoru. Ukazuje se, že aktivita NKp46 je při reovirové terapii zásadní a vede k efektivní aktivaci NK buněk a ke zvýšení jejich protinádorové cytotoxicity. Klíčovým ligandem reoviru je pravděpodobně Sigma1 protein. Studie na myším modelu demonstruje, že podání reovirů výrazně zpomalí progresi nádoru.[9]