Nádorové mikroprostředí

První teorie týkající se vztahu mezi nádorovými buňkami a zdravou tkání se objevily už v druhé polovině 19. století, kdy si Rudolf Virchow (mimo jiné jeden z průkopníku buněčné teorie[9]) všiml na jedné straně charakteristické infiltrace nádorů bílými krvinkami a na straně druhé vyššího výskytu nádorů u pacientů s chronickými záněty.[9][10] Ještě významnější závěry publikoval roku 1889 James Paget v podobě tzv. „seed and soil“ hypotézy, která popisuje metastázování jako nenáhodný proces závislý na interakci nádorové buňky a vhodného prostředí v tkáni, tedy místě potenciální metastáze („seed and soil“, česky půda a semeno je metafora zdůrazňující podstatu recipročního vztahu mezi nádorovou buňkou –„semenem“ a tkání – „půdou“, nutného pro růst nádoru či metastáz).[6][11]

V druhé polovině 20. století začal vznikat moderní koncept nádorového mikroprostředí. Zpočátku se jednalo zejména o práce věnující se vztahu mezi angiogenezí a růstem nádoru[12][13] či o experimenty navazující na myšlenky Virchowa, zaměřené na asociaci nádorů s chronickým zánětem..[14][15] Od druhé poloviny 20. století až do současnosti postupně dochází k stále detailnějšímu popisu jednotlivých aspektů nádorového mikroprostředí: konkrétních populací imunitních buněk, vlivu cytokinů, chemokinů a dalších signálních molekul na nádorové buňky, vztahu mezi ECM (extracelulární matrix) a schopností buněk metastázovat či změnám nádorového mikroprostředí v závislosti na nejčastějších terapeutických postupech.[6]

Stejně jako v případě zdravých tkání a orgánů, i buňky nádoru potřebují zásobení kyslíkem a živinami či odvod metabolitů zprostředkovaný cévami. Jakmile velikost nádoru přesáhne řádově milimetry, dojde v důsledku hypoxického prostředí v nádorové tkáni k iniciaci růstu stávajících cév, popřípadě k jejich novotvorbě (angiogeneze či vaskulogeneze).[3][16] Růst cév je spouštěn signálními molekulami jako VEGF (vaskulární endotelový růstový faktor) či FGF (fibroblastový růstový faktor) produkovanými nádorovými buňkami v reakci na nedostatek kyslíku, nebo chronicky v důsledku mutace v některém z onkogenů.[17][18]

Kromě produkce pro-angiogenních faktorů transformovanými buňkami, existuje v nádoru i několik dalších mechanismů kterými k indukci vaskularizace dochází. Nádorové buňky mohou produkovat metaloproteázy, enzymy degradující extracelulární matrix a uvolňující tak VEGF, který je v ní vázaný.[17][18] Zdrojem VEGF a dalších pro-angiogenních molekul jsou často i netransformované buňky nádorového mikroprostředí, zejména pak tumor-asociované makrofágy (TAM).[5] Cévy v nádorech mají odlišnou morfologii od zdravé tkáně: jejich růst je chaotický, jsou dilatované, případně mají velmi heterogenní průsvit, obsahují slepá zakončení a jsou permeabilnější.[19][20]

Kromě primární funkce vaskulatury (zásobení kyslíkem a odvod metabolitů) navíc buňky endotelu tvořící cévy ovlivňují imunitní odpověď na nádor (produkcí chemokinů a adhezních molekul) a zároveň i schopnost transformovaných buněk metastázovat do okolí.[5]

Schopnost imunitního systému rozpoznávat a likvidovat poškozené buňky vlastních tkání je stěžejním mechanismem bránícím vzniku a rozvoji nádorů, jak ukazuje zvýšený výskyt rakoviny u imunokompromitovaných osob a modelových organismů, a navíc i množství terapií (viz dále) zaměřených právě na stimulaci imunitní odpovědi proti nádorovým buňkám.[21][22] Pro eliminaci nádorů jsou stěžejní zejména cytotoxické T lymfocyty, které mají schopnost rozpoznat a likvidovat poškozené buňky.[23][4] Další subtypy imunitních buněk, které se podílí na eliminaci nádoru a jsou spojeny s lepší prognózou pacientů jsou M1 makrofágy a NK buňky.[21][4]

V kontrastu s již zmíněnými, existuje množství mechanismů, kterými složky imunitního systému naopak podporují růst a progresi nádoru, ať už přímo či skrz inhibici protinádorových imunitních mechanismů. Například MDSC (myeloidní supresorové buňky) a M2 makrofágy inhibují skrz produkci protizánětlivých cytokinů (TGFβ, IL-10) cytotoxickou imunitní odpověď proti nádorovým buňkám. TGFβ produkovaný těmito buňkami navíc stimuluje epiteliálně-mezenchymální tranzici (EMT) a angiogenezi a přispívá tak k schopnosti nádoru metastázovat.[24][5] Ke komplexitě vztahů mezi imunitním systémem a nádorem pak přispívá množství dalších složek imunitního systému jejichž vliv na nádor je stále nejasný, či které působí protichůdně v závislosti na typu nádoru. Příkladem jsou Th2 či Th17 či regulační T-lymfocyty, které jsou asociovány s lepší či horší prognózou v závislosti na typu nádoru[23] popřípadě, které mají jak pro- tak protinádorové efekty.[5]

Dalšími buňkami hojně zastoupenými v mikroprostředí nádoru jsou fibroblasty. Ve zdravých tkáních fibroblasty produkují složky extracelulární matrix a při zranění se aktivují a napomáhají hojení. Obdobné efektorové mechanismy se uplatňují i v případě fibroblastů v nádoru, kde jsou tyto buňky konstitutivně aktivovány[25][16][26]. Již od poloviny 19. století vznikala dodnes uznávaná teorie, která pohlíží na nádor jako stále se nehojící ránu – „wound that do not heal" – a vysvětluje tak i složení nádorového mikroprostředí a jeho vztah k zánětu a fibróze[27][28]). Fibroblasty stimulují angiogenezi produkcí molekul jako VEGF či FGF.[25] Také napomáhají proliferaci nádorových buněk produkcí růstových faktorů, produkcí složek extracelulární matrix a její remodelací.[16]

Fibroblasty spolu s mezenchymálními kmenovými buňkami produkcí TGFβ stimulují EMT nádorových buněk a tím jejich schopnost metastázovat.[3][29] Mezenchymální kmenové buňky pak pravděpodobně hrají roli i při uchycování migrujících nádorových buněk v místech budoucích metastáz.[29]

Vzhledem k tomu, že nádorové mikroprostředí přispívá k progresi a v pozdějších fázích i metastázím nádorových buněk, jsou jeho jednotlivé složky cílem mnoha terapií.

Jedním z cílů terapií je inhibice angiogeneze v nádoru a tím omezení jeho růstu a pravděpodobnosti metastáze. Terapie cílí na inhibici signálních drah stimulujících angiogenezi, například vyvázáním proangiogenních signálních molekul pomocí specifických protilátek (Bevacizumab, protilátka vázající VEGF a tím bránící jeho navázání na receptor)[30] či inhibicí příslušných receptorů (Cabozantinib, inhibitor receptoru pro VEGF).[31]

Přirozené schopnosti imunitního systému likvidovat nádorové buňky využívají různé druhy imunoterapií stimulující imunitní odpověď vůči nádoru. Může jít o nespecifickou stimulaci imunitního systému jako v případě BCG terapie či podávání cytokinů.[32] Významný úspěch v posledním desetiletí zaznamenaly terapie založené na blokaci PD-1 a CTLA-4: molekul inhibujících imunitní odpověď vůči nádoru.[33] Dalším nadějným imunoterapeutickým přístupem je využití T buněk s chimerními antigenními receptory.[34]