Epiteliální buňky thymu

TEC se vyvíjí z non-hematopoetických buněk, vyznačujících se především negativní expresí transmembránového glykoproteinu CD45 a současnou pozitivní expresí epiteliální adhezivní molekuly EpCAM. Z těchto předchůdců se později, v přítomnosti specifických kombinací genových expresí, oddělují dvě zcela odlišné buněčné linie: Kortikální epiteliální buňky thymu (cTEC), které jsou situovány ve vnější vrstvě brzlíku - cortex; a medulární epiteliální buňky thymu (mTEC), přítomné ve vnitřní brzlíkové vrstvě - medulla. Epiteliální buňky, nacházející se na rozhraní těchto vrstev v tzv. cortico-medulární oblasti, slouží jako vývojový prekurzor pro oba typy epiteliálních subpopulací buněk. Tato funkce je jím umožněna, díky schopnosti současné exprese dvou cytokeratinů - K5 a K8. Z těchto K5+K8+TEC progenitorových buněk jsou tedy odvozovány K5+K14+mTEC i K8+K18+cTEC. [2]Obě populace těchto buněk se, kromě rozdílného umístění v thymu a exprese cytokeratinů, vyznačují také vždy specifickou expresí cytokinů, chemokinů, kostimulačních molekul, proteáz, povrchových markerů, transkripčních faktorů, ale i svým významem v selekci T lymfocytů. Jednou z nejdůležitější funkcí brzlíku je ustanovení centrální tolerance imunitního systému. [3] Dílčími kroky se na tom podílejí právě cTEC, účastnící se positivní selekce T lymfocytů, spolu s mTEC, které mají za úkol eliminovat autoreaktivní T lymfocyty během jejich negativní selekce. [2]

Zcela nepostradatelnými prvky řídícími jakýkoli buněčný vývoj jsou transkripční faktory. U epiteliálních buněk thymu se konkrétně jedná o Hoxa3, Pax1/9, Eya1, Six1/4 a Tbx1, které se podílejí již na embryonálním vývoji TEC z nezralých TEC nebo na vývoji z cTEC progenitorů po narození. Jeden z nejdůležitějších transkripčních faktorů, ovlivňující všechna vývojová stádia TEC v thymu, je Foxn1. Foxn1 představuje hlavní regulační molekulu, která kontroluje produkci TEC molekul a jejich správnou funkci v organismu. Svou specifickou sekvencí se váže na prekurzory TEC a spouští tím jejich diferenciaci v cTEC nebo mTEC. Vyjma Foxn1 je pro vývoj TEC nezbytná přítomnost dalších molekul jako například proteinu 63 (p63), udržujícího homeostázu v epiteliálních buňkách; chromobox homologu 4 (Cbx4), řídícího buněčnou proliferaci a diferenciaci; růstových faktorů fibroblastů Fgf7 a Fgf10, podněcujících expanzi TEC nebo členů rodiny hedgehog, kteří se účastní Hedgehogovi signalizační dráhy, skrz níž lze snížit počet TEC v brzlíku plodu i dospělého jedince. Zmiňované molekuly hrají významnou roli rovněž v pozdějších stádiích vývoje TEC. Počáteční fáze vývoje cTEC vyžadují především vysokou expresi Pax1/9,Six/4, Hoxa3 a Foxn1. Na Foxn1 závisí, kromě vazby, iniciující diferenciaci prekuzorů v příslušné buněčné linii, i regulace vývoje subpopulace cTEC. V porovnání s mTEC, pro jejichž vývoj je nezbytná přítomnost nukleárního faktoru κB (NFκB), Relb a členů rodiny TNFR. [1][5]

TEC se svou účastí v positivní a negativní selekci významně podílí na správném vývoji a funkci thymocytů. Jakákoli abnormalita či dysfunkce TEC má tudíž za následek rozvoj mnohých autoimunitních onemocnění či imunodeficietních stavů. Nejčastěji je možné se setkat s nádorem epitelu brzlíku - thymomas nebo thymic carcinoma, které jsou způsobeny přítomností nefunkčních nebo jinak mutovaných TEC a thymocytů. Abnormality TEC, objevující se průběhu jejich maturace, mohou způsobit sníženou produkci mTEC a cTEC a tak podnítit rozvoj chronického zánětlivého onemocnění střev (IBD). V případě narušení imunitní tolerance, zapříčiněným chybnou regulací exprese tkáňově specifických antigenů (TRA) autoimunitním regulátorem Aire, je vysoká pravděpodobnost vzniku autoimunitních onemocnění. Aire umožňuje negativní selekci thymocytů, pomocí řízené exprese orgánově specifických antigenů na mTEC. Bodová mutace v genu pro protein Aire tedy iniciuje systémové onemocnění APECED (APS-1), mezi jehož typické projevy patří kandidóza, nedostatečnost kůry nadledvin a sníženou funkcí parathyroidní žlázy, což se odráží na redukovaném množství parathyroidního hormonu. Další autoimunitní onemocnění, způsobená chybnou expresí TRA na mTEC, jsou například autoimunitní thyroiditida, revmatoidní artritida, roztroušená skleróza nebo diabetes 1. typu, v jehož průběhu lze zaznamenat sníženou expresi tkáňově specifických antigenů - Inzulin 1 a Inzulin 2 na mTEC.[2]