Medicínska chémia

Hlavný dôraz sa kladie na liečivá, ale predmetom štúdia medicínskej chémie sú vo všeobecnosti biologicky aktívne zlúčeniny. Medicínska chémia sa zaoberá aj štúdiom, identifikáciou a syntézou metabolitov liečiv a podobných zlúčenín. Medicínska chémia teda zahŕňa tri hlavné kroky:

• Proces objavu, ktorý spočíva v identifikácii a výrobe nových aktívnych zlúčenín. Tieto zlúčeniny sa obyčajne nazývajú nosnými štruktúrami. Môžu sa získať z prírodných zdrojov, syntézou, biotechnologickým procesom alebo vyprojektovaním metódami molekulového modelovania.
• Proces optimalizácie zahŕňa syntetickú modifikáciu nosných štruktúr s cieľom zlepšiť účinok, selektivitu a potlačiť toxicitu. Charakteristickým pre tento proces je nájdenie a využitie vzťahov medzi štruktúrou a aktivitou.
• Proces vývoja zahŕňa optimalizáciu syntetických postupov na hromadnú výrobu liečiva a modifikáciu jeho farmakokinetických vlastností takým smerom, aby bolo vhodné pre klinické použitie. Tento proces obsahuje aj prípravu liekových foriem, ktoré sa lepšie absorbujú alebo sú lepšie rozpustné vo vode, elimináciu nežiaducich prejavov ako nepríjemná chuť, podráždenie alebo bolesť v mieste vpichu injekcie[2].

Základné termíny používané v medicínskej chémii viď Terminológia vo farmaceutickej a medicínskej chémii

Liečivé látky ľudstvo využíva už od nepamäti. Snaha objavovať nové liečivé preparáty bola vždy ovplyvňovaná prevládajúcimi sociálnymi a kultúrnymi faktormi v spoločnosti. Objav písomníctva pred päť tisíc rokmi umožnil účinné uchovávanie a prenášanie vedomostí o užívaní vtedajších liekov a tieto vedomosti komunikovať iným. Svedčia o tom aj písomné záznamy klasických civilizácií Egypta, Grécka, Rímskej ríše, ako aj afrických, čínskych a indických kultúr a biblických jazykov opisujú terapeutický účinok rôznych zmesí z rastlín. Človek sa pokúšal uzdraviť žutím kôry, koreňov, listov a plodov rastlín.

Pred koncom 19. storočia účinok liekov bol spojený s veľkou dávkou empirizmu. Technológia výroby liekov bola veľmi nedokonalá. Tinktúry, obklady, nálevy a čaje sa vyrábali z vodných alebo alkoholových extraktov rastlín, živočíšnych produktov (kosti, tuk), ale aj perlete a minerálov (ortuť). Rozdiel medzi jedom a liekom bol v tomto období veľmi nejasný. Napríklad Paracelsus v 16 storočí deklaroval, že jediným rozdielom medzi jedom a liekom je dávka. Všetky lieky boli toxické. Napriek terapeutickým zlyhaniam boli lekári a lieky veľmi populárni.
Chémia vstupuje prvý kráť do týchto procesov roku 1856 Perkinovým náhodným objavom prvého syntetického farbiva mauveínu, ktorý bol výsledkom neúspešného pokusu synteticky pripraviť alkaloid chinín používaný ako antimalarikum. Perkinov objav viedol k príprave nových syntetických farbív, z ktorých mnohé mali aj terapeutické účinky. Priemyselná revolúcia priniesla so sebou výrazný technologický pokrok, ktorý aj inšpiroval vývoj v oblasti technológií výskumu, vývoja a výroby liekov.

Éra skutočnej medicínskej chémie začína začiatkom tridsiatych rokov dvadsiateho storočia prípravou a terapeutickým využitím antibakteriálne účinných sulfónamidov. Obdobie medzi rokmi 1900 až 1935 je charakteristické pre vývoj liečiv v oblasti parazitárnych ochorení, hypnotík (barbituráty), diuretík, izolovali a identifikovali sa endogénne zlúčeniny ako neurotransmitery, vitamíny, steroidové a peptidové hormóny a podarila sa čiastočná alebo celková syntéza mnohých z nich. Nová fáza výskumu začína v roku 1933 objavom antibakteriálnych sulfónamidov. Začiatkom štyridsiatych rokov dvadsiateho storočia sa objavujú dôležité antibiotiká (penicilín, tetracyklín a streptomycín), ktoré nahrádzajú sulfónamidy a úspešne liečia vtedy nebezpečnú tuberkulózu. Nastáva pokrok aj v liečení zápalových, pulmonálnych a gastrointestinálnych chorôb. Dekáda po roku 1950 je dekádou psychotropných liečiv. Prvý dôležitý veľký trankvilizér chlórpromazín bol objavený v roku 1950. Potom nasledovali objavy malých trankvilizérov meprobamatu (1954) a chlórdiazepoxidu (1960). Od tohto času sú prvýkrát dostupné liečivá na liečenie schizofrénie, úzkosti a akútnych depresií. V tomto období dochádza k dôležitému pokroku v oblasti vývoja liečiv srdcovocievnych chorôb (rezerpín, metyldopa). Zlatá éra liečiv kardiovaskulárneho systému nastáva však koncom šesťdesiatych a začiatkom sedemdesiatych rokov dvadsiateho storočia (β-blokátory, antagonisty kalcia, antihypertenzíva). V súčasnosti je možné medikamentovou terapiou liečiť alebo aspoň kompenzovať mnohé choroby. Takto sa vyhral boj s bakteriálnymi a hubovými infekciami, dosiahol sa významný pokrok pri liečbe duševných, pľúcnych, gastrointestinálnych, zápalových, kardiovaskulárnych ochorení a existuje aj chemoterapia určitých foriem rakoviny a leukémie[3]. Paul Ehrlich Prvý dokázal, že rozdiely v chemoreceptoroch u rôznych druhov živočíchov sa dajú terapeuticky využiť. Je zakladateľom chemoterapie, ktorá v priebehu dvadsiateho storočia bezprecedentne triumfovala. Jedným zo zakladateľov medicínskej chémie je Alfred Burger (*1905 - †2000), ktorý bol iniciátorom a editorom série kníh Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, ktorá v siedmom vydaní je najreprezentatívnejším, uznávaným, smerodajným a komplexným zdrojom v medicínskej chémii[4].

V súčasnosti používané liečivá sú komplexnej povahy. Preto všetky pokusy ich jednoznačne zatriediť, zlyhali. Najlepším spôsobom, ako ilustrovať vzájomné väzby medzi jednotlivými liečivami, je použitie viacerých systémov klasifikácie, ktoré sú postavené na rôznych kritériách. V praxi sa najviac uplatňuje systém klasifikácie, ktorý je kompromisom medzi jednotlivými metódami. Tento systém je známy pod názvom anatomicko–terapeuticko–chemický systém (ATC). ATC systém rozdeľuje liečivá do 14 skupín podľa orgánových systémov, na ktoré pôsobia. Potom spravidla nasleduje názov choroby, ktorú liečia a opis chemickej skupiny do ktorej sú zaradené. V medicínskej chémii sa uplatňuje ešte jednoduchšia klasifikácia, ktorá rozlišuje len štyri hlavné skupiny liečiv.

• Liečivá pôsobiace na centrálny nervový systém (CNS).
• Farmakodynamické liečivá.
• Chemoterapeutiká.
• Liečivá pôsobiace na poruchy látkovej premeny a na funkcie žliaz s vnútorným vylučovaním.

V oblasti výskumu a vývoja nových chemických liečiv je dôležitá klasifikácia podľa chemickej štruktúry. Chemická klasifikácia poskytuje vynikajúci prehľad o všetkých kongenéroch a analógoch, ktoré sa vyprojektovali z pôvodných nosných štruktúr, a tým umožňuje študovať vzťahy medzi štruktúrou a aktivitou. Chemická klasifikácia je výhodná pre medicínskeho chemika. Naproti tomu farmakológovia a lekári uprednostňujú klasifikáciu založenú na fyziologickom účinku liečiv[5].

Priemerné náklady na vývoj nového lieku v roku 1987 boli 114 miliónov USD. V týchto nákladoch sú obsiahnuté aj výdavky na výskum a vývoj kandidátov na lieky, ktoré v procese výskumu a vývoja sa z rôznych dôvodov nedostali na trh. Proces výskumu a vývoja nového farmaka sa neustále predlžuje, čo ďalej zvyšuje náklady na výskum, ktoré predstavujú podľa analýz Centra pre štúdium rozvoja výroby liekov (angl. Center for the Study of Drug Development, CSDD) pri univerzite v Tulfse (USA) približne 800 miliónov USD na jeden liek zavedený do klinickej praxe[6][7]. Začiatkom dvadsiateho prvého storočia nastáva prudký rozmach biotechnologického sektora farmaceutického priemyslu a celkové náklady na vývoj jedného lieku sa odhadujú v priemere okolo 1 až 2,6 miliardy USD[8]. V súčasnosti je v priemere potrebných 12 rokov na to, aby sa nový liek dostal na trh. Celkový čas vývoja nového lieku sa neustále predlžuje, čo je hlavne spôsobené predlžujúcou sa dobou klinických skúšok. Dlhý čas výskumu a vývoja lieku má dva hlavné dôsledky pre farmaceutický priemysel. Po prvé, čas ochrany lieku patentom, kedy je schopný predajom na trhu vrátiť vynaložené prostriedky na jeho vývoj, je pomerne krátky. Po druhé, návratnosť nákladov na vývoj sa oneskoruje. Preto skutočné náklady na vývoj nového lieku sa musia počítať až do momentu jeho uvedenia na trh, čo ďalej zvyšuje náklady. Značnú časť nákladov na výrobu liekov predstavuje výroba aktívnych zložiek lieku (liečiv). Globálny trh s účinnými farmaceutickými látkami (API) v roku 2017 predstavoval 114,2 miliárd USD a predpokladá sa, že pri odhadovanom každoročnom raste o 6,2% by mohol v roku 2022 dosiahnuť hodnotu 154,7 miliárd USD[9][10].

1. Ganellin, R. Medicinal Chemistry in IUPAC. Chem. Int., Sep 2015, 37(5-6):17-20.
2. Remko, M. Medicínska chémia, Slovak Academic Press Bratislava, 2002, 315s. ISBN 80-88908-92-0.
3. Remko, M. Sto rokov medicínskej chémie a jej perspektívy pre 21. storočie, Publikované v Ondrejkovičová, I. a kol. Pokroky v chémii a v biológii – vyššia kvalita života. ©Fakulta Chemickej a potravinárskej technológie STU, Bratislava, ISBN 978-80-227-2932-1, http://www.fchpt.stuba.sk/docs/doc/pedagogika/chemia_a_biologia_2008.pdf
4. Donald J. Abraham (Editor), David P. Rotella (Editor), Burger's Medicinal Chemistry, Drug Discovery, and Development, 7th Edition, 8 Volumes, 6356 Pages. Wiley New York, ISBN 978-0-470-27815-4
5. Wermuth,C. G. Medicinal Chemistry: Definition and Objectives. Drug and Disease Classifications. In Wermuth, C. G. (Ed.) The Practice of Medicinal Chemistry, 3–10, Academic Press, London, 1996.
6. http://csdd.tulfs.edu
7. DiMasi,J. A., Hansen, R. W., Grabowski,H. G. The price of innovation: new estimates of drug development costs. J. Health Econ. 22 (2003) 151–185.
8. DiMasi,J. A., Grabowski,H. G., Hansen, R. W., Innovation in the pharmaceutical industry: new estimates of R&D costs. J. Health. Econ. 47 (2016) 20–33.
9. https://www.bccresearch.com/market-research/pharmaceuticals/active-pharmaceutical-ingredients-global-markets-to-2022-report-phm200a.html
10. Remko, M. Základy medicínskej a farmaceutickej chémie, 3 vydanie, Remedika 2019, ISBN 978-80-972954-1-7

http://www.schems.sk/zoznam-odbornych-skupin/medicinska-chemia-bratislava

http://vedeckykaleidoskop.cvtisr.sk/2016/1-2016/aby-liek-mohol-prist-k-nam-musi-prejst-dlhou-cestou.html?page=2&page_id=6039

Chemický portál Medicínsky portál