Virtuální screening

Virtuální screening (VS) je in silico analogií biologické High Throughput Screeningu (HTS). Pomocí výpočetní techniky tedy testujeme tisíce látek. Virtuální screening je vhodný pro rychlý předvýběr látek pro jejich další testování a optimalizaci. Používá se taktéž k usměrnění syntézy léčiva správným směrem. Výsledkem virtuálního screeningu je číselné hodnocení každého kandidáta, na základě čehož jsou jednotlivé látky vyřazovány z dalšího procesu návrhu léčiva.[1][2]

Metody virtuálního screeningu

Existují dvě základní kategorie screeningových technik. První je metoda založená na základě ligandu (ligand-based), druhá na základě struktury cíle (structure-based). Třetí skupinou metod jsou metody pohybující se někde mezi těmito dvěma skupinami, nazýváme je hybdridní.

Metoda ligand-based

Na základě strukturně rozmanitých ligandů vážících se na receptor lze vytvářet model daného receptoru – tzv. farmakoforový model. Kandidátní molekula poté může výt porovnána s farmakoforovým modelem. Pakliže je s ním kompatibilní, pravdědobně se bude vázat do aktivního místa cíla i ve in vitro a in vivo testech.

Dalším přístupem virtuálního screeningu na bázi ligandu je metoda analýzy na základě 2D chemické podobnosti. Dochází k proskenování 2D podobných molekul proti jedné nebo více strukturám aktivního ligandu.

Třetím, velmi populárním přístupem virtuálního screeningu na bázi ligandu je provádění screeningu molekul s podobným tvarem známých aktivních látek. Tvarově podobné molekuly se totiž velmi často váží na cíl léčiva obdobně.[3][4][5]

Metoda structure-based

Virtuální screening založený na struktuře cíle léčiva zahrnuje dokování kandidátních ligandů do proteinového cíle. Výsledkem je získání skórovací funkce pro odhad pravděpodobnosti, že se ligand bude na protein vázat (dle číselných výsledků lze porovnávat i afinitu vazby).[6][7]

Hybridní metody

Hybridní metody berou v potaz jak strukturní vlastnosti cíle léčiva, tak ligandu. Tato metoda využívá informace o vazbě ligandu na cíl k predikci nových potenciálních léčiv. Jedná se o globální přístup, protože při této metodě uvažujeme oba účastníky komplexu cíl – léčivo, který pro žádaný efekt musí vzniknout. Předpovědi této metody byly experimentálně ověřeny a vykazují velmi dobré výsledky, především při screeningu malých molekul.[8][9]

Reference
  1. Gillet V(2013). "Ligand-Based and Structure-Based Virtual Screening" (PDF). The University of Sheffeld.
  2. RESTER, Ulrich. From virtuality to reality - Virtual screening in lead discovery and lead optimization: a medicinal chemistry perspective. Current Opinion in Drug Discovery & Development. 2008-07, roč. 11, čís. 4, s. 559–568. PMID: 18600572. Dostupné online [cit. 2020-01-07]. ISSN 1367-6733. PMID 18600572.
  3. SUN, Hongma. Pharmacophore-based virtual screening. Current Medicinal Chemistry. 2008, roč. 15, čís. 10, s. 1018–1024. PMID: 18393859. Dostupné online [cit. 2020-01-07]. ISSN 0929-8673. DOI 10.2174/092986708784049630. PMID 18393859.
  4. WILLETT, Peter; BARNARD, John M.; DOWNS, Geoffrey M. Chemical Similarity Searching. Journal of Chemical Information and Computer Sciences. 1998-11, roč. 38, čís. 6, s. 983–996. Dostupné online [cit. 2020-01-07]. ISSN 0095-2338. DOI 10.1021/ci9800211. (anglicky)
  5. RUSH, Thomas S.; GRANT, J. Andrew; MOSYAK, Lidia. A shape-based 3-D scaffold hopping method and its application to a bacterial protein-protein interaction. Journal of Medicinal Chemistry. 2005-03-10, roč. 48, čís. 5, s. 1489–1495. PMID: 15743191. Dostupné online [cit. 2020-01-07]. ISSN 0022-2623. DOI 10.1021/jm040163o. PMID 15743191.
  6. KROEMER, Romano T. Structure-based drug design: docking and scoring. Current Protein & Peptide Science. 2007-08, roč. 8, čís. 4, s. 312–328. PMID: 17696866. Dostupné online [cit. 2020-01-07]. ISSN 1389-2037. DOI 10.2174/138920307781369382. PMID 17696866.
  7. CAVASOTTO, Claudio N.; ORRY, Andrew J. W. Ligand docking and structure-based virtual screening in drug discovery. Current Topics in Medicinal Chemistry. 2007, roč. 7, čís. 10, s. 1006–1014. PMID: 17508934. Dostupné online [cit. 2020-01-07]. ISSN 1873-4294. DOI 10.2174/156802607780906753. PMID 17508934.
  8. ZHOU, Hongyi; SKOLNICK, Jeffrey. FINDSITE(comb): a threading/structure-based, proteomic-scale virtual ligand screening approach. Journal of Chemical Information and Modeling. 2013-01-28, roč. 53, čís. 1, s. 230–240. PMID: 23240691 PMCID: PMC3557555. Dostupné online [cit. 2020-01-07]. ISSN 1549-960X. DOI 10.1021/ci300510n. PMID 23240691.
  9. ROY, Ambrish; SKOLNICK, Jeffrey. LIGSIFT: an open-source tool for ligand structural alignment and virtual screening. Bioinformatics (Oxford, England). 2015-02-15, roč. 31, čís. 4, s. 539–544. PMID: 25336501 PMCID: PMC4325547. Dostupné online [cit. 2020-01-07]. ISSN 1367-4811. DOI 10.1093/bioinformatics/btu692. PMID 25336501.
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.