Stromální buňka lymfalické uzliny

FRCs jsou umístěny v T buněčné zóně. Vytváří hustou síť, která podporuje a řídí pohyb DC, T a B lymfocytů. [2] FRCs produkují retikulární vlákna bohatá na kolagen, která tvoří strukturu odlišnou a oddělenou od parenchymu lymfatické tkáně. Podél vláken těchto buněk se pohybují lymfocyty. FRCs exprimují chemokiny CCL21 a CCL19. Tyto molekuly vytyčují oblast T buněčné zóny a podporují migraci T lymfocytů a DC nesoucí odpovídající receptor CCR7. Dále produkují složky extracelulární matrix jako je ER-TR7, fibrilin, laminin, fibronektin a vytvářejí intracelulární komponenty jako desmin a α-aktin hladkého svalstva. Tyto molekuly mohou ovlivňovat utváření sítě FRCs buňkami. [4] Např. chemokin CCL21 je uchycen na povrchu FRCs přes kolagen IV a glykosaminoglykany. [1] FRCs se mohou diferenciovat z jiných stromálních buněk lymfatických uzlin po získání exprese gp38. [4]

FRCs jsou spojeny vláknitou strukturou a vytváří síť kanálků. Ta se skládá ze složek extracelulární matrix (ECM) produkovaných FRCs. Síť obsahuje dlouhá vlákna kolagenu I. Ty jsou propojena kolagenem XIV, malými proteoglykany bohatými na leucin a lysyl oxidázou, která tuto strukturu zpevňuje. V lymfatické tkáni vznikají póry tzv. molekulární síto. Tudíž malé molekuly jako jsou antigeny a chemokiny se mohou rychle dostávat skrz lymfatickou uzlinu k lymfocytům do T buněčné zóny, B buněčného folikulu a k BECs vystýlající HEVs. [2]

FDCs jsou lokalizované v centru B lymfocytárního folikulu. Vytvářejí hustou síť, kde B lymfocyty mohou vyhledávat antigeny nutné pro jejich stimulaci. FDCs exprimují Fc receptory (CD16, CD23 a CD32), komplementové receptory (CD21 a CD35) a složky komplementu jako je C4. Tyto molekuly FDCs buňkám usnadňují zachycení a prezentaci naivního antigenu na svém povrchu, především ve formě imunokomplexů. FDCs podporují vytvoření zárodečného centra, ve kterém dochází k interakcím mezi B lymfocyty, FDCs a folikulárními pomocnými T lymfocyty. Po aktivaci B lymfocytů následuje jejich proliferace a diferenciace v plazmatické a paměťové buňky. [4] FDRs jsou důležitým zdrojem produkce chemokinu CXCL13 a tím podporují migraci B-ly do primárního B cell folikulu. [1]

MGRs vytváří vrstvu buněk hned pod SCS. Díky uspořádání buněk do sítě je umožněno přenesení antigenů z SCS do B buněčného folikulu. MGRs exprimují molekulu TRANCE (RANKL), což je člen rodiny tumor necrosis factor. Patří mezi buněčné organizátory vzniku struktury lymfatické uzliny během organogeneze. Na okrajích B cell folikulů exprimují chemokin CXCL13, který je signálem pro migraci B lymfocytů. [4]

Tyto endotheliální buňky vystýlají lymfatické cévy. Exprimují různé adhezivní molekuly, chemokin CCL21 a lymphatic vessel endothelial hyaluronan receptor 1 (LYVE 1), což je homolog CD44. Tyto molekuly zajišťují vstup hematopoetických buněk do lymfatické cévy. [4] Při zánětu extrémně zvyšují množství povrchových adhezivních molekul, aby mohly vychytávat větší počet přicházejících DC. [1]

Jde o specializované vaskulární endoteliální buňky. Vystýlají vnitřek high endothelial venules (HEVs). Exprimují molekuly jako je peripheral node adressin (PNAd) a chemokin CCL21. Tyto molekuly jsou klíčové pro vstup lymfocytů z krve do lymfatické uzliny. [4]

Tyto buňky exprimují několik typů řetězců integrinů, které vytváří různé heterodimery. Integriny umožňují buňkám interagovat s hematopoetickými buňkami a tímto způsobem IAPs podporují buněčnou migraci. [2] Jsou zatím nejméně prozkoumané.

Lymfatické uzliny vznikají na rozhraní mezi lymfatickým a krevním systémem. [1] Pro vývoj lymfatické uzliny jsou důležité interakce mezi stromálními a hematopoetickými buňkami. Vzájemné interakce mezi LECs, indukujícími buňkami lymfatické tkáně a organizujícími mezenchymálními stromálními buňkami zahájí tvorbu lymfatické uzliny, a to poblíž krevní cévy. [2]

V lymfatické uzlině probíhá adaptivní imunitní odpověď. K jejímu zahájení jsou potřebné hematopoetické buňky a antigeny. Lymfocyty vstupují do lymfatické uzliny cévou HEVs prostoupením mezi krevními endotheliálními buňkami (BECs) (viz dále). Antigeny jsou posbírané z periferních tkání a společně s lymfou putují do lymfatické uzliny aferentními lymfatickými cévami. Antigeny jsou buď solubilní nebo prezentované na povrchu DCs pocházejících z periferní tkáně. Solubilní antigeny prostupují do lymfatické uzliny skrz vrstvu LECs pasivním způsobem. V lymfatické uzlině jsou zpracovány tamějšími APCs. DCs se z lymfy vychytávají vazbou svého povrchového receptoru (C-type lectin receptor, CLEC 2) na gp38 na povrchu LECs. Při zánětu zvyšují LECs množství adhezivních molekul na svém povrchu. [2] DCs na svém povrchu exprimují také receptor CCR7, který interaguje s chemokinem CCL21 produkovaným FRCs. Tato vazba umožňuje DCs pohyb podél sítě z FRCs a jejich směřování do T-zóny nebo B folikulu. Spousta APCs (včetně DCs) se shromažďuje nedaleko HEVs, kde mohou nabídnout antigen na svém povrchu vstupujícím naivním lymfocytům. [1]

Aby mohlo dojít k aktivaci lymfocytů a zahájení imunitní odpovědi, musí přijít hematopoetické buňky do vzájemného kontaktu. Toto setkání zajišťují stromální buňky lymfatické uzliny. FRCs vytvářejí buněčnou síť propojenou kanálky. Hematopoetické buňky interagují s povrchem FRCs a pohybují se podél buněčné sítě. Na základě chemokinového prostředí směřují do své cílové oblasti lymfatické uzliny. To je způsobeno heterogenní distribucí jednotlivých typů stromálních buněk. Každý typ stromálních buněk produkuje specifické spektrum chemokinů, pro které mají určité typy hematopoetických buněk odpovídající receptory. Tím je zajištěno roztřídění hematopoetických buněk do cílových oblastí. Takže hematopoetické buňky se organizovaně najdou, interagují spolu a může dojít k zahájení imunitní odpovědi. [2] Naivní T lymfocyty exprimují povrchový receptor CCR7 schopný vázat chemokin CCL21. Ihned po svém vstupu do LN interagují s FRCs, pohybují se podél buněčné sítě a rychle směřují do T buněčné zóny, kde je FRCs buňkami exprimován chemokin CCL21. Tento chemokin dává T lymfocytům signál, aby zůstaly v lymfatické uzlině a měly více času najít antigen. B lymfocyty také nejprve prochází sítí z FRCs a míří do B buněčného folikulu. Tam FDCs produkují chemokin CXCL13, pro který mají B lymfocyty na svém povrchu receptor CXCR5. B i T lymfocyty opouští lymfatickou uzlinu na základě změny koncentrace sphingosine 1-phosphate (S1P), pro který mají odpovídající receptor. Nižší koncentrace S1P je v lymfatické uzlině udržována prostřednictvím aktivity S1P lyázy, než je tomu v krvi a lymfě. [4]

Každý den prochází lymfatickou uzlinou miliony lymfocytů. Přicházejí z thymu prostřednictvím HEVs (high endothelial venules). Vnitřek HEVs vystýlají krevní endoteliální buňky (BECs). BECs na svém povrchu vystavují adhezivní molekuly a chemokiny, ty umožní vazbu lymfocytů a dochází k jejich vychytávání z krve. BECs mohou regulovat aktuální množství vstupujících lymfocytů. Obsahují totiž kapsu, v níž mohou držet 4-5 lymfocytů a podle potřeby je uvolnit do lymfatické uzliny. V lymfatické uzlině je zajištěna homeostáze lymfocytů díky přítomným cytokinům. [1] T lymfocyty přežívají nejméně 8 týdnů, tzn. od doby, kdy opustily thymus, po okamžik aktivace antigenem. Tato doba je regulována přítomností MHC I.třídy u CD4+ T lymfocytů a MHC II.třídy u CD8+ T lymfocytů. Dalším regulátorem je cytokin IL-7, produkovaný FRCs. Tento cytokin podporuje přežívání klidových T lymfocytů. Podobně je tomu u B lymfocytů. Ty pro své přežití potřebují faktor BAFF (B-cell activating factor), který je produkován FDCs. [4] Efektorové lymfocyty diferencované po setkání s antigenem prostupují do eferentní lymfatické cévy a opouští lymfatickou uzlinu. Nahrazují odumřelé periferní lymfocyty a udržují tak konstantní hladinu v krvi. [1]

Autoreaktivní T lymfocyty jsou odstraňovány v thymu procesem klonální delece. Nicméně některé z nich ovšem uniknou. Stromální buňky lymfatické uzliny vystavují na svém povrchu PTAs (peripheral tissue-restricted antigens). PTAs jsou molekuly organismu vlastní, které se hojně vyskytují v periferních tkáních. Jejich exprese v buňkách je řízena transkripčním faktorem Aire (autoimmne regulator). Tak je tomu alespoň u populace buněk mTEC v thymu. Stromální buňky lymfatické uzliny vykazují velmi nízkou hladinu exprese transkripčního faktoru Aire. Naopak mají vysokou hladinu exprese transkripčního faktoru DF1. DF1 je transkripční faktor podobný Aire. Každý z obou těchto transkripčních faktorů spouští expresi jiného spektra genů. To by mohlo vysvětlovat výskyt jiných PTAs na stromálních buňkách lymfatických uzlin než u mTEC v thymu. CD8+ T lymfocyty, které reagují s PTAs se označují jako autoreaktivní a jsou v lymfatické uzlině odstraněny. Tímto procesem se stromální buňky lymfatických uzlin podílejí na udržení periferní tolerance. [2]