Amyloid beta

Amyloid beta vzniká štěpením tzv. amyloidového prekurzorového proteinu (APP) tzv. amyloidogenní cestou.[1] APP je štěpen nejprve enzymem β-sekretázou (BECE-1) (transmembránová aspartyl-proteáza), čímž vzniká N-terminální fragment o menší délce (sAPP-β) a membránově vázaný C-terminální konec (CTFβ)(99 aminokyselin). Štěpení se provádí blíže k N-terminálnímu konci APP, který s α-sekretázou tvoří CTFβ delší než CTFα. CTFβ je štěpen γ-sekretázou, která odštěpuje peptidy o délce 37-43 aminokyselin - amyloid beta (Aβ).

Aβ jsou považovány za finální fibrilární formu v β struktuře, vznikající polymerizačním procesem v jádře. Jedná se o misfoldní, tedy špatně prostorově složený protein. Ke vzniku amyloidu dochází agregací původně rozpustné formy proteinu s primárně nebo sekundárně výrazně zastoupenou beta strukturou do formy fibrilární. Vzniklé fibrily se skládají z úseků β, kde jednotlivé řetězce jsou navzájem uspořádány antiparalelně a leží kolmo na dlouhou osu vlákna. Utváření Aβ je charakteristické třemi fázemi.

1. Pomalá nukleační fáze: Díky konformačnímu přechodu rozpustného prekurzoru dochází ke tvorbě jader náchylných k agregaci. Tyto globulární fragmenty se v průběhu času formují do protofilament.
2. Fáze růstu: V této fázi se jádra formují do polymerů. Tento děj nastává v momentě, kdy koncentrace dosáhne kritických hodnot. Koncentrace může být snížena v intervalu před začátkem formování Aβ22. Dimer je základní formací vedoucí ke vzniku protofilament. Přirozeně se vyskytující rozpustná forma musí projít konformační změnou zahrnující záhyb Gly25 a tvorbu intramolekulárního beta-skládaného listu před agregací. Sekvence 4Gly zbytků (G25, G29, G33, G37) je destabilizující pro alfa-helix, ale stabilizuje zabalení do beta-listu. Vlásenka monomeru Aβ je stabilizována solnými můstky mezi D23 a K2818. Agregáty Aβ od velikosti dimerů po mnohem vyšší polymery s vyšší molekulovou hmotností jsou předchůdci prstencových protofilament, ze kterých dále vznikají fibrily.
3. Ustálená fáze: Monomery a fibrily jsou v dynamické rovnováze.[2]

Transport cholesterolu z periferní cirkulace do mozku je obvykle bráněn hematoencefalickou bariérou, která obvykle odděluje periferní a centrální regulaci cholesterolu. Nicméně když je integrita této bariéry ohrožena cévním poraněním, regulovaný vstup cholesterolu do mozku může být snížen. Důsledky cévního poranění na bariéru nejsou zcela známy, ale následkem může být zvýšená akumulace membránového cholesterolu, což vyvolá nepříznivou interakci mezi cholesterolem a sekretasou, která metabolizuje Aβ.

Cholesterol ovlivňuje aktivitu enzymů zapojených do metabolismu proteinů APP. Studie na zvířatech prokázala, že cholesterol zrychluje ukládání Aβ v mozku, statiny (léky sloužící k léčbě hypercholesterolemie) mohou tento proces ovlivnit. Další [in vivo] studie prokázaly, že vysoká hladina cholesterolu může snížit produkci rozpustných APP. Vysoký obsah cholesterolu v membráně neuronů, podpoří soustředění γ a β sekretas, čímž usnadní negativní štěpení APP. Aβ peptidy mohou být nepřímo ovlivněny endogenními lipidy díky jejich interakci s redoxními kovy, generováním reaktivních forem kyslíku. Existují epidemiologická data, která poukazují na vztah mezi cholesterolem a AD. Průřezové analýzy popsaly aterosklerózu, pro kterou je hypercholesterolémie důležitým rizikovým faktorem. Studie dále ukázaly na vztah mezi zvýšenou hladinou cholesterolu ve středním věku a kognitivní poruchou v pozdním věku nebo AD.

Pravděpodobnost vzniku AD byla o 60-73 % nižší ve skupině pacientů, kteří užívali statiny. Další studie ukázala, že vznik demence byl až o 70 % nižší u pacientů, kteří užívali statiny, než u pacientů u kterých byla hyperholesterolemie léčena jinými medikamenty. Zdá se tedy, že nízká hladina cholesterolu inhibuje amyloidogenní cestu (štěpení β- a γ-sekretasou), zatímco stimuluje neamyloidogenní cestu (štěpení α-sekretasou).[3]