Atypický hemolyticko-uremický syndrom

aHUS je formou HUS (hemolyticko-uremického syndromu), z jehož výskytu připadá pouze 5 - 10 % případů na děti, zatímco většina dospělých pacientů s HUS má aHUS.[12] Většina případů HUS v dětství je způsobena infekcí bakterií Escherichia coli produkující shiga toxin; tato forma se nazývá STEC-HUS (někdy je také nazývána D+ HUS). V některých publikacích je aHUS označován jako hemolyticko-uremický syndrom bez průjmu („diarrhea-negative“, D- HUS)[12] Tuto terminologii však lze považovat za zavádějící, protože až 30 % pacientů s aHUS má průjem.[13] Navrhuje se, aby se termín D- HUS přestal používat.[12]

aHUS může být sporadický nebo familiární[2][14] a zdá se, že nevykazuje odlišnosti podle etnika, pohlaví nebo zeměpisné oblasti.[12] Jak lze u vzácného onemocnění očekávat, údaje o incidenci aHUS jsou omezené. Evropský registr zahrnující 167 pediatrických pacientů zdokumentoval 3,3 případů na jeden milion dětí a nižší míru výskytu u dospělých.[15][16] Nedávná studie u 214 pacientů s aHUS zaznamenala podobný výskyt v dětství (41,6 %) a v dospělosti (58,4 %).[17] Webové stránky Orphanet (portál pro vzácná onemocnění a léčivé přípravky pro léčbu vzácných onemocnění) uvádí prevalenci 1 až 9 osob z milionu.[18]

aHUS je vyvolán chronickou nekontrolovanou aktivací komplementu, která vede k poškození endotelu a koncových orgánů.[5][6] U zdravých osob je systém komplementu zodpovědný za napadání a ničení patogenů, jakými jsou bakterie, viry nebo změněné buňky těla, a za odstraňování buněčné drti.[7][8][19] Existují 3 různé dráhy aktivace komplementu: klasická, lektinová a alternativní.[8] Zatímco dvě první dráhy se aktivují při vazbě imunokomplexů, respektive mikroorganismů, alternativní dráha je aktivní neustále a tím způsobuje neustálou indukci membránu atakujícího komplexu (MAK), který vyvolává lýzu buněk.[19] Proto je pro organismus nezbytná přesná regulace systému komplementu, aby nedocházelo k poškození zdravých tkání a orgánů.[14] Genetické mutace proteinů regulujících komplement (např. CFH, CFB, CFI, MCP, CFHR 1/3 a trombomodulin) narušují jemné vyvážení dráhy komplementu při aHUS.[6][20][21][22] Neustálá nekontrolovaná aktivita komplementu vede k poškození endotelových buněk (buněk, které tvoří výstelku krevních cév). Následná setrvalá aktivace krevních destiček a bílých krvinek vede k TMA a následně k ischémii, zánětu krevních cév, který progreduje k nevratnému poškození tkání, multiorgánovému selhání a často ke smrti.[4][9][20][21] Většina mutací má přibližně 50% penetranci a zdá se, že v patogeneze hrají důležitou úlohu také faktory životního prostředí.[23][24]

aHUS se často projevuje nespecifickými příznaky, jako je malátnost a únava.[12] Více než polovina pacientů má poškození ledvin, včetně konečného stadia ledvinného onemocnění (end-stage renal disease, ESRD).[6] Obvyklými známkami a příznaky jsou zvýšený kreatinin,[25][26][27] oligurie,[4] edém,[26] hypertenze,[5] snížená odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR)[4][27] nebo proteinurie.[25] Jiné systémy než ledviny mohou projevovat prodromální příznaky onemocnění:

• U třetiny pacientů dochází k trombotickým příhodám mimo ledviny[28]
• Neurologický systém: přibližně jeden ze dvou pacientů má známky a příznaky související s mozkem a nervovým systémem:[29] zmatenost,[30] cévní mozkovou příhodu,[29][30] křeče,[29][30] kóma[29][31] nebo encefalopatii[5]
• Kardiovaskulární systém: kardiomyopatie se vyskytuje až u 43 % pacientů s aHUS; byly také hlášeny[25][32] infarkt myokardu (srdeční záchvat),[11][32] hypertenze (vysoký krevní tlak)[1][25][32] nebo difuzní vaskulopatie.[6]
• Gastrointestinální systém: 37 % pacientů má gastrointestinální známky a příznaky:[3] kolitidu,[10] bolesti břicha,[10] pankreatitidu,[33] zvracení,[33] gastroenteritidu,[5] jaterní nekrózu[5] nebo průjem[13]
• Zrakové komplikace: okulární okluze („oční mrtvice“)[34]
• Kůže: kožní léze, vřed, petechiální vyrážka[35]
• Plicní komplikace[11]

Některé podmínky znamenají pro pacienty s aHUS vysoké riziko projevů TMA.[23][35][16] Pacienti s aHUS mívají TMA v případech, jako jsou:[5][16][36][37]

• Průjem/gastroenteritida
• Infekce horních cest dýchacích
• TMA v souvislosti s těhotenstvím
• Maligní hypertenze
• TMA v souvislosti s transplantací
• Glomerulopatie
• Systémová onemocnění, např. systémový lupus erythematodes (SLE) a sklerodermie
• Malignita

Pacienti s aHUS mají špatnou dlouhodobou prognózu.[20] Až 79 % pacientů s aHUS zemře nebo mají do 3 let trvale poškozené ledviny i přes veškerou podpůrnou péči.[5] Transplantace ledvin pacientům s aHUS, kteří mají ESRD, je zvažována vzácně vzhledem k vysoké incidenci recidiv onemocnění a selhání štěpu, k němuž dochází až u 90 % pacientů s nově vzniklou TMA.[14] Proto většina pacientů s aHUS, kteří mají ESRD, je zařazena do programu chronické dialýzy, který je spojen se špatnou prognózou.[38][39] U pacientů s aHUS byla zkoušena kombinovaná transplantace jater a ledvin, přestože tento složitý postup má vysokou úmrtnost (jeden ze dvou případů).[40]

aHUS se projevuje klinickými známkami TMA (trombocytopenie, mikroangiopatická hemolýza a příznaky orgánové dysfunkce).[4] aHUS není jediné onemocnění, které způsobuje systémovou TMA, což znamená nezbytnost diferenciální diagnostiky. Dalšími významnými typy TMA jsou trombotická trombocytopenická purpura (TTP) a hemolyticko-uremický syndrom vyvolaný bakterií Escherichia coli produkující shiga toxin (Shiga-toxin-producing Escherichia coli hemolytic uremic syndrome, STEC-HUS).[4][41][42] Po potvrzení TMA pomocí laboratorních hodnot charakterizujících trombocytopenii, mikroangiopatickou hemolýzu a symptomatická měřítka orgánové dysfunkce je zásadně důležité diagnostikovat základní příčinu onemocnění. Test aktivity ADAMTS13 může potvrdit TTP nebo aHUS, vyšetření na shiga toxin může zjistit STEC-HUS:[4]

• 5% nebo nižší aktivita ADAMTS13 potvrzuje diagnózu TTP.
• Pozitivní test na shiga toxin ze vzorků stolice a průkaz infekce STEC ve vzorcích séra potvrzují diagnózu STEC-HUS.[43]
• Více než 5% aktivita ADAMTS13 a nepřítomnost shiga toxinů ve vzorcích stolice zvyšují pravděpodobnost pozitivní diagnózy aHUS.

Nejsou-li k dispozici výsledky ADAMTS13, lze použít k odhadu aktivity ADAMTS13 u pacientů s TMA hladiny kreatininu v séru (SCr) a počet krevních destiček.[44] Hladina kreatininu v séru >150–200 μmol/l (>1,7–2,3 mg/dl) u dospělých nebo počet destiček >30 000/mm³ prakticky vylučuje diagnózu závažného deficitu ADAMTS13 a tím i TTP.[44] Ačkoli je aHUS převážně genetické onemocnění, 30–50 % pacientů nemá identifikovatelnou genetickou mutaci.[1][4][5][45] Genetické testování proto představuje nespolehlivou možnost diagnózy tohoto onemocnění.[1][4] Ne každá známá genetická mutace má vliv na prognózu.[4] Vzhledem k této skutečnosti a omezené dostupnosti genetického testování, které je spojeno s vysokými náklady a dlouhým trváním analýzy, časné stanovení a léčba aHUS nebývají možné.[4][46]